JAK抑制剂国产仿制药已经来临

来源：药学进展

前 言

2019年10月30日，正大天晴研制开发的治疗类风湿性关节炎药物枸橼酸托法替布片，已获得国家药监局颁发的药品注册批件。该产品为国内仿制药首家获批，且率先完成生物等效性研究，按照化药新4类申报，视同通过一致性评价。10月24日，齐鲁制药的枸橼酸托法替布上市申请已经处于”审批完毕-待制证”状态，预计即将获批；齐鲁按照新注册分类4类申报，获批后将成为继正大天晴之后第二家获批且过评的企业。这也意味着，在类风湿关节炎领域国内市场将进一步扩大。

托法替布(托法替尼）是辉瑞公司研制开发，商品名为“Xeljanz”，该产品是全球首个治疗类风湿关节炎的小分子靶向JAK激酶抑制剂，主要用于治疗类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、活动性银屑病关节炎（PsA）、中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）等多种相关疾病有良好的治疗效应。2017年，辉瑞枸橼酸托法替布片正式进入中国，被NMPA批准用于对甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎成年患者的治疗，可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药（DMARDs）联合使用。

目前FDA已批准三款JAK抑制剂药物上市，分别是2011年，美国Incyte/诺华公司开发的JAK抑制剂芦可替尼在美国批准上市；2012年，辉瑞公司开发的托法替尼在美国获批上市；2017年2月，由Incyte和EliLilly公司合作开发的巴瑞替尼，首先在欧洲获得上市许可，2018年5月，巴瑞替尼最终获得了FDA获批上市。

表1：全球已上市JAK抑制剂及国内已批JAK抑制剂情况 

据全球畅销药数据统计， 2018年，全球JAK抑制剂整体市场销售额高达43.41亿美元，其中Incyte/诺华芦可替尼销售额为23.64亿美元，辉瑞公司托法替尼销售额为17.74亿美元，礼来公司巴瑞替尼销售额为2.03亿美元，其中，芦可替尼已成为超过20亿美元，托法替尼按近20亿美元重磅产品。目前，芦可替尼、托法替尼二款产品主导JAK抑制剂市场。另外，随着JAK抑制剂陆续进场，该类药物将竞争逐渐进入白热化。

图1：2012-2018年全球已上市JAK抑制剂市场情况（单位：百万美元）

截止目前，国内市场已进口3个JAK抑制剂，2017年3月，辉瑞公司JAK抑制剂枸橼酸托法替布片获得了国家药监局的批准上市，商品名为“尚杰”，剂型为片剂，规格为5mg；诺华公司JAK抑制剂磷酸芦可替尼片获得了国家药监局的批准上市，商品名为“捷恪卫”，剂型为片剂，规格为5mg、15mg、20mg；2019年6月，礼来公司JAK抑制剂巴瑞替尼片获得了国家药监局的批准上市，商品名为“艾乐明”，剂型为片剂，规格为2mg。从2019年一季度国内样本医院数据来看，辉瑞托法替布增速明显加快。

图2：2017-2019年Q1国内已上市JAK抑制剂市场情况（单位：万元）

JAK抑制剂有着巨大潜力，吸引着众多药企争相进入这个领域，目前国内有几十家药企正在申报JAK靶点的仿制药及创新药，越来越多企业对JAK靶点抑制剂进行布局，并看好未来市场。近期，国内JAK抑制剂市场将由三家进口和二家国产品展开激烈角逐。

芦可替尼（鲁索替尼）

商品名：捷恪卫

进口企业：诺华

鲁索替尼是由诺华公司研制开发， 2011年11月获得美国FDA批准上市，这是全球首个用于治疗骨髓纤维化药物；2012年8月获得EMA批准，2014年7月获得日本PMDA批准上市。该药由Incyte在美国销售，商品名为Jakafi；由诺华在欧洲和日本销售，商品名为Jakavi。芦可替尼为小分子JAK1/JAK2激酶抑制剂，适用于治疗中危或高危的骨髓纤维化。目前芦可替尼正开展多项适应症研究，包括多种癌症、排异反应、斑秃、过敏性皮炎、类风湿性关节炎、白癜风、银屑病等。

据全球药畅销药数据统计，2012年上市，销售额仅为1.66亿美元，2015年销售额为10.11亿美元，2018年销售额为23.64亿美元，较同比增长23.8%。鲁索替尼作为首个专门用于治疗骨纤维化的药物，虽然获批的适应症发病率较小，但临床高度未满足，随着适应症的不断扩展，以及其有望进一步在实体瘤中应用。近几年市场不断攀升，预计在2024年有望超过50亿美元，实属JAK抑制剂中的重磅炸弹。

2017年3月，CFDA批准诺华公司研发的芦可替尼在国内上市，商品名为“捷恪卫”，剂型为片剂，规格为5mg、15mg、20mg。主要用于中危或高危的原发性骨髓纤维化（PMF）、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化（PPV-MF）或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化（PET-MF）的成年患者，治疗疾病相关脾肿大或疾病相关症状。这是我国目前唯一针对骨髓纤维化发病机制的靶向治疗药。芦可替尼的获批对于骨髓纤维化的治疗具有革新意义，为患者带来新希望。从2018年样本医院数据来看，芦可替尼已现身影，目前市场份额还不大，未来市场值得期待。

托法替布（托法替尼）

商品名：尚杰

进口企业：辉瑞

仿制企业：天晴 、齐鲁

托法替布是由辉瑞公司研制开发， 2012年11月获得美国FDA批准上市，最初获批用于类风湿性关节炎治疗，2016年12月，普通片剂以及其缓释剂型获批用于治疗银屑病关节炎。2018年5月获批用于溃疡性结肠炎治疗。托法替布是目前唯一批准用于溃疡性结肠炎治疗的JAK激酶抑制剂，与传统治疗药物及生物类抗风湿药相比，兼具可改善病情、安全性好、口服用药便捷等优势。

据全球药畅销药数据统计，2012年上市，销售额仅为0.06亿美元，2015年销售额为5.23亿美元，2017年销售额为13.5亿美元，2018年销售额为17.84亿美元，较同比增长31.9%。托法替布自上市以来，全球市场销售额突飞猛进， 特别是2016年-2018年市场增长较快，已成为接近20亿美元的重磅炸弹药物。未来随着更多适应症的获批，预计年销售额还会继续快速增长。

目前辉瑞公司的托法替尼已在全球80多个国家获批使用，该药物也被欧洲抗风湿病联盟(EULAR)、美国风湿病学会(ACR)、亚太风湿病学学会联盟(APLAR)等多个国际组织的治疗指南所推荐。截至目前，除了用于治疗类风湿关节炎（RA）、溃疡性结肠炎（UC）外，其他包括银屑病（PsA）、强直性脊柱炎（AS）等适应症也已接近获批， 有业内人士认为该药疗效比肩"药王"修美乐。

2017年3月，CFDA批准辉瑞公司研发的托法替布在国内上市，商品名为“尚杰”，剂型为片剂，规格为5mg，主要用于对甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎成年患者的治疗。托法替布在中国化合物及用途专利将在2020年11月到期。

目前国内申报该品种的仿制厂家已经达到30多家，除了天晴 、齐鲁获得批准上市以外，其它还有江苏恒瑞、湖南科伦药业、江苏奥赛康、宜昌长江药业等企业。重点优势企业已纷纷布局托法替布，未来众多追赶者谁将胜出，我们将拭目以待。从国内样本医院数据来看，2018年，托法替布销售额为304万元，2019年1季度销售额为128万元，虽然市场销售额不大，但增长速度有所加快，随着国产仿制品的不断上市，未来市场有待快速提升。

巴瑞替尼

商品名：艾乐明

进口企业：礼来

巴瑞替尼是由礼来与Incyte公司研制开发，商品名为“Olumiant”，该产品为JAK1 / JAK2 抑制剂，最早由 Incyte 开发，并于 2009 年 12 月将全球开发与市场的权利授权给 Eli Lilly（保有美国市场共同行销的权利），目标为开发用于发炎与自体免疫相关疾病，第一适应症锁定中度到重度类风湿性关节炎。该口服制剂2017年2月在欧盟上市，获批的适应症是中度到重度的活动期内类风湿性关节炎，该产品已在全球超过60个国家销售。

巴瑞替尼的上市申请在2017年中曾遭到美国FDA的拒绝，FDA要求提供更多的临床数据从而证明巴瑞克替尼的最佳剂量。2018年5月，最终获得美国FDA批准上市，主要用于类风湿性关节炎治疗。据全球药畅销药数据统计，2018年，全球销售额为2.02亿美元，预测该药物在2024年将接近20亿美元。

巴瑞替尼每天口服一次，与托法替布普通片每天两次的用药方法相比更具优势，业界认为该产品上市后将挑战托法替尼的地位。然而，其在FDA的上市申请因为血栓栓塞风险的安全性担忧问题而遭挫，对其商业价值也带来了一定的损害，该产品上市可谓一波三折。

2019年6月24日，NMPA批准礼来公司研发的巴瑞替尼在国内上市，商品名为“艾乐明”，剂型为片剂，规格为2mg，用于治疗成人中重度活动性类风湿关节炎。艾乐明是一种酪氨酸蛋白激酶（JAK）1/2抑制剂，适用于对一种或多种改善病情抗风湿药（DMARD）疗效不佳或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成年患者，可以与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药联合使用。

结语 

近年来，JAK抑制剂已吸引了众多企业的青睐，未来几年将会新的JAK抑制剂药物上市。目前芦可替尼和托法替布在全球市场已占据先机，其它企业的产品有待蓄势待发，将共同抢占JAK抑制剂的巨大市场。目前国内企业也在积极布局JAK的仿制药及创新药，随着进口JAK抑制剂陆续进场和国产仿制药快速上市，JAK抑制剂市场也在悄然发生着变化。