Cell：探索多发性硬化症的环境因素

来源：生物通

Martin领导的一项跨学科、国际性研究表明，携带HLA-DR15的人的免疫细胞能非常有效地识别某些微生物——比如病毒——但这种“适应能力”也会导致对人自身脑组织的不良免疫反应。

大约一半的多发性硬化症患者有HLA-DR15基因变体。苏黎世大学领导的一项研究表明，这种遗传倾向与环境因素相结合，导致自身免疫性疾病多发性硬化症。决定性的因素是一系列免疫细胞的形成，尽管它们能有效地抵抗诸如Epstein-Barr病毒之类的病原体，但它们也会攻击脑组织。

多发性硬化症是一种自身免疫性疾病，损害大脑和脊髓，常常严重限制一个人的生活质量。它影响到全世界约250万人，其中大多数是年轻人。这种疾病的起因是遗传因素和环境影响（如吸烟或感染）之间复杂的相互作用。

遗传变异与病毒作为危险因素

近50年来，人们已经知道一种叫做HLA-DR15的基因变体与多发性硬化症（MS）密切相关。这种基因变异导致了高达60%的遗传风险。如果这种变体的携带者（大约四分之一的健康人群是HLA-DR15阳性）也感染了Epstein-Barr病毒，并且有Pfeiffer病（也称为腺热或传染性单核细胞增多症）的症状性感染过程，那么他们患多发性硬化症的风险将增加15倍。

苏黎世大学医院神经免疫和多发性硬化研究系主任乌兹教授Roland Martin说：“因此，有明确的迹象表明，HLA-DR15和诸如Epstein-Barr病毒这样的传染源之间的相互作用对疾病的发展具有重要意义，尽管这背后的确切机制直到现在才明白。”

Martin领导的一项跨学科、国际性研究表明，携带HLA-DR15的人的免疫细胞能非常有效地识别某些微生物——比如病毒——但这种“适应能力”也会导致对人自身脑组织的不良免疫反应。

免疫细胞个体化训练

HLA-DR15的基因产物控制着适应性免疫系统如何形成免疫系统，使机体能够识别和抗击病原体。HLA-DR15分子的位置之一是在白细胞表面。在那里，它们将细菌、病毒和体细胞的蛋白质碎片提供给免疫系统的T淋巴细胞。

后来控制免疫反应的T淋巴细胞学会了区分外来蛋白质和人体自身组织。免疫细胞的个体训练首先发生在胸腺，然后在血液中。由于病原体比T淋巴细胞可能多得多，每个T淋巴细胞必须能够对许多不同的抗原和病原体作出反应。

识别出现的碎片

研究人员首先调查了HLA-DR15捕获并呈现给免疫细胞的片段。为了做到这一点，他们使用了两种新的抗体来识别发生在多发性硬化患者身上的HLA-DR15的两种变体，这两种变体具有很高的特异性。他们发现胸腺中的HLA-DR15分子主要是自身的碎片。这是以前不知道的新信息。

以这种方式训练的T淋巴细胞随后迁移到血液中。在那里，他们还学会了识别Epstein-Barr病毒的片段，如果基因变异的携带者感染了它。该病毒的片段比HLA-DR15片段具有更强的激活作用。

因此，T淋巴细胞不仅可以控制病毒感染的细胞，还可以迁移到大脑中，与身体自身的蛋白质发生反应，在MS的情况下，这些蛋白质会引发自身免疫反应。几乎100%的MS患者都感染了Epstein Barr病毒，这是多发性硬化症最大的环境风险因素。研究人员还经常发现对肠杆菌阿克曼西娅粘蛋白（Akkermansia muciniphila）片段的反应，这种细菌在多发性硬化患者中出现异常高的数量。

良好的免疫防御伴随着MS的风险

Martin总结道，“MS最重要的遗传风险因素因此形成了一系列T淋巴细胞，对某些传染病如爱泼斯坦-巴尔病毒和肠道细菌有很好的反应。然而，正如实验所表明的，这组T淋巴细胞也对大脑中的蛋白质产生反应一种交叉反应。因此，这种适应性的缺点是，受影响的人也容易受到针对自身脑组织的免疫反应的影响，从而导致多发性硬化症。”

这些遗传因素的结合首先说明了这些自身免疫性疾病的发病诱因。“我们的研究揭示了可能在其他一些自身免疫性疾病中起作用的机制。除了提高我们对疾病潜在原因的了解，这也可能导致新疗法的发展”。

参考文献

HLA-DR15 Molecules Jointly Shape an Autoreactive T Cell Repertoire in Multiple Sclerosis