Nat Comm：邵振华团队揭示促性腺激素释放激素受体识别配体新机制

来源：BioArt

下丘脑-垂体-性腺(Hypothalamic–Pituitary–Gonadal, HPG)轴作为人体中重要的神经内分泌系统之一，调节人类的生殖、发育等生理过程。下丘脑分泌促性腺激素释放激素GnRH (gonadotrophin-releasing hormone)，作用于垂体促性腺细胞中GnRH受体 (GnRH1R)，进而调节促黄体激素和促卵泡激素的释放，控制性腺发育和性激素的分泌等。GnRH1R是一种7次跨膜受体，属于G蛋白偶联受体 (GPCR)家族，研究表明该受体在垂体促性腺细胞，淋巴细胞和乳腺，卵巢和前列腺癌细胞上都有显著表达， GnRH1R是治疗子宫肌瘤、子宫内膜异位症 (EMs)、及前列腺癌等相关疾病的直接靶点。

2020年10月20日，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室/肾病研究室邵振华研究员团队在Nature Communications 上表达了题为“Structure of the human gonadotropin-releasing hormone receptor GnRH1R reveals an unusual ligand binding mode” 的研究论文，首次报道了人源GnRH1R受体与上市药物elagolix(2018年通过FDA批准)复合物的晶体结构，揭示了GnRH1R识别拮抗剂配体的分子机制，为药物研发奠定了坚实的结构基础。

Elagolix (商品名Orilissa)，首个GnRH1R的口服非肽类小分子拮抗剂，用于治疗EMs等疾病。为了获得药物elagolix结合GnRH1R的三维结构，研究人员采用脂立方体晶体学技术获得了2.8 Å的三维结构。研究发现该受体的 N端部分折叠呈V字型，且与拮抗剂药物elagolix共同占据了受体的正位口袋；进一步，该论文采用GPCR信号转导实验、分子对接、和分子动力学模拟等手段阐述了该受体不同寻常的配体识别模式。

四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室副研究员颜微和博士后程林是该论文的共同第一作者，邵振华研究员为该论文的独立通讯作者；此外，四川大学杨胜勇教授、华西医院马良教授与西交利物浦大学吕志良教授等对该工作都有贡献。