BRAIN：是时候测试老年痴呆症的抗菌疗法了

来源：逻辑神经科学

阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）是一种进行性神经退行性疾病。AD的发生与脑中β-淀粉样蛋白多肽（Aβ）的积累和tau蛋白的过度磷酸化密不可分。

在过去近30年里，研究者们试图以减少大脑中Aβ的聚集来治愈AD，然而，诸多尝试却屡遭失败。而抗Aβ疗法（anti-amyloid-β therapy）仍在前驱病状AD症患者和AD风险者中被不断试验。因此，迫切需要提供有效的疾病治疗方案。目前，症状性治疗（乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-methyl D-aspartate拮抗剂）的治疗效果依旧有限。

在过去的30年里，学者们提出了多种AD病因的可能性假设。其中包括：病原体脑浸润可能是AD的诱因或者辅助因素。其中最常见的病原体有I型单纯疱疹病毒（Herpes simplex virus type 1）、肺炎衣原体（Chlamydia pneumoniae）、以及牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）等。

对于这些病原体是如何浸润大脑、引发神经病变的？第一种可能性途径是：这些病原体可能直接穿过脆弱的血脑屏障，抵达中枢神经系统，进而引起神经炎症，造成神经损伤。而另一种可能性途径则是：病原体可能通过脆弱的肠屏障，到达血管循环，再通过血脑屏障，继而引起低级别慢性炎症和周边神经炎症。

肠道菌群由十分复杂的微生物群落所组成。肠道菌群失调所引起的肠道和血脑屏障的通透性增加可能影响AD的发病机制。在肠道微生物群中，炎症性微生物不仅与周边相关炎症有关联，而且也和大脑认知障碍者的Aβ沉积密切相关。口腔微生物群也可能通过循环或神经通路影响AD的发病风险。 

目前，至少有两种可能性假设来解释疑似病原体与AD之间的联系。假设一：AD患者特别容易受到微生物的感染。假设二：微生物感染是AD的诱因之一。

而抗病毒药物或抗菌药物的治疗试验可以回答这一问题。可喜的是，在双盲安慰剂对照研究(double-blind placebo-controlled studies)中，抗病毒药物正在AD患者身上进行测试。

虽然，联合抗生素治疗在AD动物模型中被发现是有效的，但是，抗菌药物在AD患者中还没有被广泛研究。其原因在于，我们尚不清楚在AD患者肠道中哪些细菌群过表达，以及是否有安全的且特异性的抗菌药可以使用。与此同时，靶向牙龈卟啉单胞菌毒素（P. gingivalis toxins）的细菌蛋白酶抑制剂正在AD症患者身上进行测试。

但是，总的来说，依旧需要严谨的临床研究，以检验对抗细菌感染是否对已确诊的AD患者有益。

文献参考

[1] Francesco Panza, Madia Lozupone, Vincenzo Solfrizzi, Mark Watling, Bruno P Imbimbo. Time to test antibacterial therapy in Alzheimer’s disease Brain, Volume 142, Issue 10, October 2019, Pages 2905–2929. 

补充阅读

[1] Alzheimers & Dementia︱神经退行性痴呆中的突触、轴突损伤和炎症性脑脊液生物标志物

[2] 振奋人心︱Aβ靶点重拾信心！阿尔茨海默症新药即将问世？

[3] 专家点评Neuron︱前沿! 成像模型定位疾病中心, 预测脑萎缩

[4] Science︱重要！睡眠-觉醒周期驱动突触蛋白磷酸化的日常动态

[5] Nature Neuroscience︱专家点评！AD患者大脑皮层环状RNA表达图谱的临床和病理联系

[6] 深度梳理丨详解氧感知通路的研究历程——致2019年诺贝尔生理或医学奖

[7] Nature Neuroscience︱深度！线粒体碎片可诱导A1型星型胶质细胞激活和炎性神经变性播散

[8] bioRxiv预印版︱重磅! 新观点“细胞相位”最新研究进展!（文持久福利)

[9] 特别人物篇︱致敬！蛋白质折叠研究大师Chris Dobson逝世, 享年69岁

[10] Nat Cell Biol︱tau蛋白的“外套”结构和细胞骨架保护机制

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[3] 2019年11月23-24日, 北京: 正确投稿！一键掌握科研图像处理与作图排版

[4] 2019年10月26-27日, 上海:  综合提升︱深度学习！“肠道菌与代谢”最新前沿研究

[5] 2019年10月26-27日, 上海: DNA甲基化与表观遗传学数据挖掘与分析学习会 （10月26-27 周末 上海）

[6] 2019年11月16-17日, 上海:  高通量数据库挖掘与网络图构建分析研讨会(上海, 2019.11.16-17)