Mol Cancer：中国团队合作揭示环状RNA调控胶质瘤发生新机制

来源：中国医学科学院医学信息研究所

胶质瘤是最常见的中枢神经系统原发性恶性肿瘤，其预后极差，其中恶性程度最高的胶质母细胞瘤的中位生存期仅为12-15个月。

TP53是重要的抑癌基因，由突变或失活导致的p53功能丧失是恶性肿瘤的关键驱动力量，而活化p53分子及其通路一直是肿瘤治疗领域的研究热点。在超过50%的恶性肿瘤中都存在着TP53的突变；在胶质瘤尤其是胶质母细胞瘤中，TP53基因结构完整，其功能丧失乃失活所致。因此，深入探讨p53的失活机制将有可能为胶质瘤的治疗带来突破。MDM2是p53的主要负调控因子，它与p53相互作用形成稳定的复合物，从而通过调控后者的泛素化而使其降解。很显然，对 p53/MDM2复合物稳定性的调控最终将影响p53的表达和活性。

环状RNA是以环状形式存在的长链非编码RNA，因不易降解而可在体内稳定存在。同时，它的表达具有组织特异性且其序列相对保守，提示其在生长发育及肿瘤等疾病过程中可能发挥重要作用。近来的研究显示长链非编码RNA能够直接结合蛋白质而影响蛋白复合物的形成和稳定。p53蛋白存在两个核酸结合位点，可能与RNA分子发生结合。因此，研究p53/MDM2复合物的稳定性是否受环状RNA调控，不但有助于深入理解胶质瘤的发病机制，更有可能为p53通路的活化提供新的分子靶点。

近日，大连医科大学肿瘤干细胞研究院金必连教授团队和深圳市人民医院神经外科张波教授团队在 Molecular Cancer（IF:15.3）杂志上发表题为：Circular RNA CDR1as disrupts the p53/ MDM2 complex to inhibit Gliomagenesis 的研究论文。

该研究表明，环状RNA CDR1as 通过结合p53的DBD段进而阻止p53与MDM2形成复合体，抑制p53的降解。从而对p53的功能起到了重要的保护作用并促进DNA损伤修复。并进一步证实环状RNA CDR1as表达的显著下降是胶质瘤尤其是恶性胶质瘤中p53失活的关键原因。

该研究让我们对环状RNA的作用机制有了更为深入的了解，同时也为临床上恶性胶质瘤诊断与治疗提供了重要的分子标记与药物靶点。

研究发现，环状RNA CDR1as 在胶质瘤样本中显著低表达，并可作为独立因素指示患者预后。

环状RNA CDR1as能够以miRNA非依赖性方式显著抑制胶质瘤细胞的恶性生长。它通过结合p53的DBD段进而阻止p53与MDM2形成复合体，最终抑制p53的降解。

在DNA损伤中，CDR1as可能通过感知损伤信号促进p53的核转位并阻止其降解，从而对p53的功能起到了重要的保护作用并促进DNA损伤修复。研究证实CDR1as表达的显著下降是胶质瘤尤其是恶性胶质瘤中p53失活的关键原因。

总的来说，该研究让我们对环状RNA的作用机制有了更为深入的了解，同时也为临床上恶性胶质瘤诊断与治疗提供了重要的分子标记与药物靶点。