临床试验探究改善黑色素瘤治疗的策略

BioArt  |   2020-10-17 10:03

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肿瘤的免疫治疗在多种肿瘤中都具有良好的效果。转移性黑色素瘤中,抗PD-1单抗nivolumab和抗CTLA4单抗ipilimumab单独或联合治疗,病人的五年总体生存率可达到39-44%或52%【1】。在BRAF突变的转移性黑色瘤中,BRAF和MEK抑制剂靶向治疗,5年总体生存率可达31%-34%【2】。尽管和先前的肿瘤治疗疗法相比,效果有了很大的提高,但是许多病人依旧会病情继续进展,因此需要新的治疗策略来进一步提高疗效。临床前数据表明BRAF和MEK抑制剂可以刺激肿瘤微环境(TEM),提高T细胞的浸润和PD-1/PD-L1的表达,降低免疫抑制性细胞因子的产生,这些TEM的变化可能会提高免疫检查点阻断治疗的效果【3】。因此,免疫检查点阻断和靶向治疗的联合,可能比两者单独用药都会有更好的效果。

近日,来自瑞士University Hospital Zürich Skin Cancer Center的Reinhard Dummer团队和其合作者在Nature Medicine上发表题为Combined PD-1, BRAF and MEK inhibition in advanced BRAF-mutant melanoma: safety run-in and biomarker cohorts of COMBI-i的文章,通过临床三期试验验证抗PD-1与BRAF和MEK抑制剂联用治疗BRAF V600突变黑色素瘤的安全性和生物标记物的变化。

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为研究抗PD-1单抗spartalizumab和BRAF抑制剂dabrafenib和MEK抑制剂trametinib联合治疗的安全性,研究团队进行了随机安慰剂对照的临床三期试验。团队招募到36名先前未治疗的BRAF V600-突变的不可切除或转移性黑色素瘤病人。将病人分为两部分,第一部分(Part 1;n=9)进行单臂安全性准入试验(single-arm safety run-in),根据剂量限制性毒性(dose-limiting toxicities, DLTs;primary endpoint)的发生,确定了三期试验的用药剂量:每4周400mg的spartalizumab加上每天两次150mg 的dabrafenib和每天一次2mg的trametinib。第二部分(Part 2; n=27)检测联合治疗过程中PD-L1水平以及CD8+细胞的变化(primary endpoint),以及其他生物标记物的变化。联合治疗的效应和安全性也是试验的次要终点。spartalizumab加上dabrafenib和trametinib联合治疗病人的客观反应率(objective response rate, ORR)达到78%,包括44%的完全反应(complete responses, CRs)。72%的病人出现评分大于等于3的治疗相关不良反应(treatment-related adverse events, TRAEs)。所有的病人都有临时的剂量调整,17%病人由于TRAEs而停用三种药物。试验发现,病人的早期无进展生存事件和病人本底具有较低的肿瘤突变荷载,较低的T细胞炎症基因表达或者具有较强的免疫抑制肿瘤微环境相关。总之,本试验研究了spartalizumab加上dabrafenib和trametinib联合治疗的效果,安全性以及治疗过程中生物指标的变化,该联合治疗或可是一种具有不错前景的联合疗法。

BRAF和MEK抑制剂联合治疗对于恶性BRAF-V600突变黑色素瘤病人具有良好的治疗效果【4】。但是,治疗过程中的对药物的获得性抗性也较常见【5】。有临床前研究表明和连续性给药相比,小鼠模型中间歇性给药治疗能提高药物的敏感性,改善无进展生存情况【6】。来自美国University of California, San Francisco的Alain P. Algazi 团队联合多家机构在同期的Nature Medicine上发表题为Continuous versus intermittent BRAF and MEK inhibition in patients with BRAF-mutated melanoma: a randomized phase 2 trial的文章,通过临床试验比较BRAF和MEK抑制剂联合治疗黑色素瘤中,间歇性给药和连续性给药对治疗的影响。

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研究团队实施名为S1320的随机临床2期试验来探究在利用BRAF抑制剂dabrafenib和MEK抑制剂trametinib联合治疗BRAF-V600突变的黑色素瘤中,间歇性给药是否可以提高病人的无进展生存。所有的病人都先接受持续8周的的dabrafenib和trametinib联合用药,随后那些肿瘤没有进展恶化的病人被筛选进入持续性或者间歇性给药治疗中,间歇给药方式为停药3周后继续用药5周。试验最后完整记录到206位基础特征相似的病人,然后被随机分到两组中,105位为持续性给药,101位进行间歇性给药。试验结果表明,和最初的假设相反,间歇性给药并没有提高病人的无进展生存期。同时,两组病人之间的总体生存率和治疗相关毒性的发生也并无差异,持续性给药病人有较好的无进展生存率。

这两篇文章通过临床试验来验证能改善黑色素瘤治疗的策略,为今后的临床治疗策略选择提供了指导和证据。

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