《细胞》：“智商基因”，小鼠逆袭

来源：神经现实

导读作者：Veronica

俗话说，“龙生龙，凤生凤，老鼠生来会打洞”，但我们也知道，“龙生九子，各不成龙”。基因很大程度上决定了人类生而为人，但它的多样性又决定了我们每个人都各不相同，各有所长。

如何知道基因怎样编码不同的性状，并找到决定这种性状多样性的遗传标记呢？生物信息学中有一种定位的方法叫数量性状位点定位（Quantitative Trait Loci mapping, QTL mapping）,它的本质就是找出基因组上各个遗传标记跟可以量化的性状（比如身高，体重，智商）的相关性，如果相关性很高，则说明这个遗传位点和该性状大有关系。

最近，一群来自洛克菲勒大学的科学家突发奇想：如果给一群多样化的小鼠们做QTL分析，能找到相关的小鼠“智商基因位点”吗？如果找到了基因位点，又能不能顺藤摸瓜找到“智商基因”？这个问题看起来有点疯狂，但功夫不负有心人，他们真的找到了。

研究者先给200多只由远缘祖先小鼠繁殖下来的“孙儿孙女们” （Diversity Outbred, DO）做了T 迷宫自发交替测试（Spontaneous alternation T-maze）来测量小鼠的工作记忆。然后通过基因测序和QTL定位，发现五号染色体上的一个QTL位点（Smart1）在众多位点中脱颖而出。结果显示，在众多小鼠中，含有来自小鼠品系CAST/EiJ的Smart1遗传标记的小鼠（Smart1CAST）似乎比含有来自另一个小鼠品系C57BL/6J的Smart1遗传标记的小鼠（Smart1B6）的工作记忆更强。

为了进一步验证分析结果，研究者又做了一个延缓非匹配位置任务测试（delayed non-match to place ，DNMP）。在这个任务中，小鼠首先需要在T 迷宫中自由选择其中一个迷宫臂，然后再回到起点等待一段时间（比如10秒），最后做第二次选择，选择的规则是：每一次的食物奖赏都将放在与第一次选择相反的迷宫臂中。为了得到食物奖励，小鼠需要动用工作记忆才能记住第一次的选择的迷宫臂，如果不断延长等待时间，则需要的工作记忆也要越强。他们再次发现：含有两个Smart1CAST遗传标记（Smart1CAST/CAST）的小鼠品系 CC012 ，比含有两个Smart1B6遗传标记（Smart1B6/B6）的 C57BL/6J 品系能禁受更长的等待时间，也就是说，CC012 小鼠比 C57BL/6J 的工作记忆更强。

为了找出哪些基因参与调控小鼠的工作记忆，研究者分别给“好记性“的小鼠和”坏记性“的小鼠的不同脑区分别进行RNA表达谱分析。他们最后将目标锁定在丘脑的和前额叶的四个基因上：这四个基因不仅大量表达，而且”好记性“的小鼠中的表达量显著高于”坏记性“小鼠。然后，研究者利用RNA干扰技术（RNA interference, RNAi）分别抑制“好记性“的小鼠（也就是带有Smart1CAST的小鼠）中这四个基因的表达水平。结果很残酷：当丘脑基因Gpr12被抑制时，”好记性“小鼠也记不住了。相反的，如果过量表达Gpr12，”坏记性“小鼠的则记性变好了——也就是说，一个基因就可以让”坏记性“小鼠逆袭。

最后，研究者用钙成像技术分别检测”好记性“小鼠 CC012 和”坏记性“小鼠 C57BL/6J 在 DNMP 任务时丘脑、前额叶和海马区的神经放电情况。他们发现，CC012 小鼠丘脑和前额叶的放电情况高度关联，这种关联只存在于丘脑和前额叶之间，并只存在于任务中记忆解码和存储的阶段。科学家现在已经确定，丘脑不仅仅只是被动地向前额叶传递信息，它也能在与后者交换信息之前主动分析、过滤信息。那么，实验中的关联意味着丘脑和前额叶正在交换信息吗？如果是，信息交换究竟是怎样完成的？遗憾的是，这些问题至今没有人知道。