Cell Reports：岳锐组发现骨质疏松药物新靶点

来源：BioArt

脊椎动物的骨骼处于动态变化中，成体骨量维持依赖于成骨细胞介导的骨生成和破骨细胞介导的骨吸收，当骨骼稳态被打破时会导致各种骨骼疾病【1】。骨质疏松症是最常见的骨骼疾病，它是一种以骨量低、骨组织微结构损坏导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性疾病。这种疾病可发生于任何年龄，但多见于绝经后女性和老年男性【2】。研究表明，雌激素能通过减少破骨细胞数量和抑制其功能来拮抗骨吸收，因此绝经后女性会因为雌激素水平骤减而诱发骨质疏松【3】。大多数骨质疏松药物通过抑制骨吸收发挥作用【2】，其中只有Romosozumab这一种药物会同时促进骨生成，但长期使用该药会有心血管疾病的风险【4】。目前对于骨质疏松症的预防和治疗仍缺乏有效的手段，因此，寻找更有针对性的新颖药物靶点一直是医学界关注的重要问题。

2020年10月13日，同济大学生命科学与技术学院，同济大学附属东方医院再生医学研究所岳锐教授课题组在Cell Reports发表了题为 Identification of Fibroblast Activation Protein as An Osteogenic Suppressor and Anti-osteoporosis Drug Target 的研究论文，该论文报道了成纤维细胞激活蛋白（Fibroblast Activation Protein，Fap）对骨骼具有负向调控作用，及其作为新型骨质疏松药物靶点的可能性。

在该项研究中，研究人员通过IP-Mass spec发现新颖骨生长因子Osteolectin能够与Fap相互作用并抑制其丝氨酸蛋白酶活性。Fap基因缺失的衰老小鼠中四肢松质骨体积与野生型小鼠相比显著增加，而对野生型小鼠注射Fap抑制剂5周后可以促进骨生成、抑制骨吸收，从而显著提高长骨和脊椎松质骨体积。分子机制研究发现Fap抑制剂注射能够上调经典Wnt信号通路激活骨生成，同时下调NF-κB信号通路抑制骨吸收。细胞机制研究发现Fap抑制剂通过促进BMSC增殖进而显著促进成骨细胞分化，同时能够抑制巨噬细胞向破骨细胞分化。接下来，研究人员利用卵巢摘除小鼠构建骨质疏松模型，进一步证明了Fap抑制剂可以显著缓解骨质疏松症状，而且与骨质疏松经典药物—特立帕肽（PTH 1-34）有协同作用。最后，研究人员还在斑马鱼中发现Osteolectin可以作为Fap的内源性抑制剂促进骨矿化，从而揭示了Fap和Osteolectin具有进化上的功能保守性。

该研究首次阐明了 Fap 是一类关键的成骨抑制因子，并提示Fap抑制剂有可能通过促进骨生成和抑制骨吸收的双重作用成为一类新颖的抗骨质疏松药物。

本文的创新点：

1、Osteolectin与Fap相互作用并抑制其蛋白酶活性

2、Fap基因缺失可改善老年小鼠的骨质流失

3、药理学抑制Fap可减轻由卵巢切除引起的骨质疏松

4、Osteolectin可作为Fap内源性抑制剂促进斑马鱼骨矿化

参考文献

1. B.R. Olsen, A.M. Reginato, W. Wang, Bone development, Annu Rev Cell Dev Biol, 16 (2000) 191-220.

2. J.E. Compston, M.R. McClung, W.D. Leslie, Osteoporosis, The Lancet, 393 (2019) 364-376.

3. B.L. Riggs, S. Khosla, L.J. Melton, Sex steroids and the construction and conservation of the adult skeleton, Endocr Rev, 23 (2002) 279-302.

4. M.R. McClung, A. Grauer, S. Boonen, et al., Romosozumab in postmenopausal women with low bone mineral density, N Engl J Med, 370 (2014) 412-420.