Nature子刊：华中科技大学袁水桥等发现保护生殖细胞基因组的完整性新机制

来源：iNature

DNA甲基化，抑制性组蛋白标记和PIWI相互作用RNA（piRNA）对于控制哺乳动物生殖细胞中逆转录转座子沉默至关重要。然而，仍然不清楚这些抑制性表观遗传途径如何相互作用以确保雄性生殖细胞中的逆转录转座子沉默。

2019年10月17日，华中科技大学袁水桥团队在Nature Communications上发表题为“UHRF1 suppresses retrotransposons andcooperates with PRMT5 and PIWI proteins in male germ cells”的研究论文，该研究发现UHRF1是逆转录转座子抑制所必需的，并确定了UHRF1，PRMT5和PIWI蛋白在雄性减数分裂中的协同作用。总体而言，UHRF1调节雄性生殖细胞中的逆转录转座子沉默，并提供DNA甲基化，组蛋白修饰和生殖细胞中的PIWI途径之间的分子联系。

胚胎基因组的完整性对于生物体至关重要，而转座因子（TE）沉默对于保护哺乳动物生殖细胞至关重要。在哺乳动物的进化中，TEs负责遗传多样性。然而，从短期来看，TE诱发的事件可威胁基因组完整性，并有助于肿瘤发生，发育病理和不育症。为了保护生殖细胞不受TE诱导的事件的侵害，有几种抑制途径负责沉默逆转录转座子。

DNA甲基化在沉默逆转座子中起关键作用，并与组蛋白修饰一起发挥功能。DNA甲基转移酶基因（例如Dnmt1，Dnmt3a / 3l）中的突变导致逆转录转座子重新激活，并导致小鼠胚胎致死和/或雄性不育。然而，在小鼠胚胎干细胞（ESCs）中，组蛋白标记（H3K9甲基化）是在DNA甲基化的辅助下抑制逆转录转座子转录的主要机制。此外，与PIWI相互作用的RNA（piRNA）在沉默生殖细胞中的逆转座子和维持基因组完整性方面起着至关重要的作用。

piRNA途径的破坏和PIWI家族蛋白（MIWI，MILI和MIWI2）的功能丧失通常会导致转座子激活，生精停滞和雄性不育。最近的研究表明，这些抑制性表观遗传途径在生殖细胞发育中相互关联，但是关于它们如何相互作用以确保逆转录转座子沉默仍然是一个重要的问题。

为了阐明Uhrf1在精子发生中的生理作用，研究人员使用Stra8-Cre转基因小鼠（其中Cre在分化的精原细胞中表达）删除了Uhrf1基因的外显子。与野生型对照相比，Uhrf1cKO成年睾丸中UHRF1的mRNA和蛋白水平均显著降低，这表明Uhrf1在睾丸中被失活了。尽管Uhrf1 cKO小鼠是有活力的，并且看起来是完全正常的，但在5个月的繁殖力测试后，它们表现出完全的不育性。

与这种不育表型一致，Uhrf1 cKO小鼠的睾丸大小比其对照组小约30％。组织学分析表明，成年Uhrf1 cKO小鼠的精原细胞小管异常，严重萎缩，生殖细胞很少，但液泡很多。进一步的免疫染色显示，大多数生殖细胞被耗尽，在Uhrf1 cKO睾丸中未观察到单倍体精子。透射电子显微镜（TEM）分析还显示，Uhrf1 cKO睾丸切片中的大多数生殖细胞在Uhrf1cKO睾丸切片中退化了。综上所述，这些结果表明，Uhrf1对于小鼠的精子发生必不可少，而出生后Uhrf1的缺失会导致生殖细胞耗竭和雄性不育。

DNA甲基化，抑制性组蛋白标记和PIWI相互作用RNA（piRNA）对于控制哺乳动物生殖细胞中逆转录转座子沉默至关重要。该研究显示UHRF1负责逆转录转座子沉默，并与雄性生殖细胞中的表观遗传抑制途径协同作用。产后生殖细胞中UHRF1的条件性丧失会导致DNA甲基化不足，逆转录转座子的上调，DNA损伤反应的激活以及整体染色质状态的转换，从而导致完全的雄性不育。

此外，研究结果显示UHRF1与PRMT5（一种精氨酸甲基转移酶）相互作用，以调节抑制性组蛋白精氨酸修饰（H4R3me2s和H3R2me2s），并在精子发生过程中与PIWI途径协同作用。总体而言，UHRF1调节雄性生殖细胞中的逆转录转座子沉默，并提供DNA甲基化，组蛋白修饰和种系中的PIWI途径之间的分子联系。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-019-12455-4