circRNA的m6A甲基化修饰促进结直肠癌肝转移的新机制

来源：BioWorld

N6-甲基腺嘌呤（m6A）修饰是mRNA、ncRNA上分布广泛的碱基修饰形式之一。CircRNA是mRNA剪切过程中反向剪切形成的单链闭合环形RNA，在基因表达调控中发挥重要作用，可作为疾病的生物标志物，在临床诊断和治疗方面有广阔的应用前景。早期已有报道m6A修饰广泛存在于circRNA且呈现细胞特异性1。但m6A修饰对circRNA分子自身的影响与调控机制及其在恶性肿瘤进展中的生物学意义目前并不清楚。

2019年10月16日，中山大学肿瘤防治中心谢丹、徐瑞华教授团队在Nature Communications杂志上发表题为：N6-methyladenosine modification of circNSUN2 facilitates cytoplasmic export and stabilizes HMGA2 to promote colorectal liver metastasis 的研究论文。

该研究发现m6A甲基化修饰通过促进环状RNA circNSUN2出核，稳定其下游HMGA2 mRNA稳定性进而调控结直肠癌的恶性进展。

研究团队首先检测了结直肠癌组织中circRNAs的表达情况，发现位于结直肠癌易感区段的circRNAs异常表达。相比于癌旁组织，circNSUN2在结直肠癌组织中高表达。而随着结直肠癌淋巴结转移、肝转移的疾病进展，circNUSN2的表达水平逐渐升高。

进一步通过体内裸鼠转移及体外细胞功能实验，发现了circNSUN2促进结直肠癌肿瘤的转移。利用RNA-pull down结合蛋白质谱，RNA-IP及RNA-EMSA等实验发现了该circRNA与细胞核内m6A结合蛋白YTHDC1结合，并且YTHDC1以m6A依赖的方式调控circNSUN2的出核定位。

同时发现胞浆circNSUN2可与RNA结合蛋白IGF2BP2结合，并能直接结合下游HMGA2 mRNA，形成circNSUN2/IGF2BP2/HMGA2 RNA-蛋白三元复合物，促进HMGA2 mRNA稳定性。进一步通过体内裸鼠转移及体外细胞功能实验，证明了circNSUN2通过促进HMGA2 mRNA的稳定性进而最终促进结直肠癌肿瘤的肝转移。

该研究揭示了m6A甲基化通过影响circRNA分子亚细胞定位进而调控其下游分子表达这一新的分子机制，并进一步探讨了该机制在结直肠癌恶性进展中的生物学意义，为预测及治疗结直肠癌肝转移提供了新策略。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-019-12651-2.pdf