缺氧环境对机体健康到底是好是坏？

来源：中国医学科学院医学信息研究所

本文整理了多篇研究报道，共同解析缺氧/低氧环境对机体健康的影响，分享给大家！

【1】Blood：科学家阐明缺氧和血栓形成风险之间的关联

doi：10.1182/blood-2018-04-841585

近日，一项刊登在国际杂志Blood上的研究报告中，来自路易斯安那州立大学的科学家们通过研究发现，缺氧会降低蛋白S（一种天然抗凝剂）的水平，从而增加机体血栓形成的风险；尽管缺氧与血栓发生风险增加有关，但研究人员在这项研究中首次从分子层面上阐明了原因。

研究者Rinku Majumder教授表示，缺氧在很多疾病中都很常见，比如癌症、酒精中毒、镰状细胞性贫血、非酒精性脂肪肝等，人类机体的蛋白S是一种天然抗凝剂，尽管蛋白S已经被发现了40年了，但最近几年研究人员才阐明其所发挥的抗凝作用的具体机制；早期研究中，研究人员发现，蛋白S能抑制一种名为IXa因子的关键凝血蛋白的功能，而我们都知道，蛋白S的缺乏常常会在缺氧状态下发生，但我们却并不清楚其中的原因，这项研究中，研究人员就通过研究鉴别出了氧气浓度控制蛋白S产生的基因调节机制。

【2】Gene：突破！阐明缺氧诱发癌症的分子机制

doi：10.1016/j.gene.2017.07.069

日前，一项发表在国际杂志Gene上的研究报告中，来自德克萨斯大学的研究人员通过研究阐明了缺氧和HOTAIR分子之间的关联，缺氧是一种降低机体组织氧气流动的状况；而HOTAIR分子是一种非编码RNA分子，其主要参与多种类型癌症的发生。RNA存在于所有活体细胞中，其在携带DNA转录信息上扮演着关键的角色。

这项研究中，研究者Marco Brotto等人通过研究发现，缺氧或能帮助促进携带HOTAIR基因的人群机体中癌细胞的生长。非编码RNAs是研究人员新发现的一类RNA分子，其是癌症发生的主要调节子，文章中研究者就阐明了缺氧状况和HOTAIR基因之间的密切关联。Brotto说道，相关研究结果或许具有重要的意义，我们都知道，随着机体衰老，人类患多种癌症的风险会明显增加，而且随着衰老发生，机体也会变得越来越缺氧，主要原因就是机体呼吸容量的降低。

【3】Cancer Cell：揭秘缺氧引发肿瘤变得恶性的分子机制

doi：10.1016/j.ccell.2016.07.004

肿瘤之所以难以治疗，其中一个主要的原因就是肿瘤细胞会不断适应其所处的不良环境，缺氧就是其中一种不良环境，其会削弱肿瘤的功能，但相反，恶性肿瘤细胞往往能够进行补偿过程并且驱动后期更加恶性疾病行为的发生。近日，刊登于国际杂志Cancer Cell上的一项研究报告中，来自宾夕法尼亚大学威斯达研究所（Wistar Institute）的科学家通过研究鉴别出了一种新型机制，该机制可以在缺氧肿瘤组织中选择性地发挥作用，从而帮助肿瘤细胞在缺氧状态下继续生长增殖。

文章中研究者发现，这种通路的激活可以导致神经胶质瘤患者疾病预后较差，因此该通路或可作为研究者开发新型癌症疗法的新靶点。研究者Altieri说道，缺氧是恶性肿瘤生长几乎非常普遍的一个标志，然而截止到目前为止，研究者并未找到引发肿瘤在缺氧状态下出现恶性病变行为的通路。这项研究中研究者就发现了一种新型通路，其不仅可以让肿瘤细胞生存，而且还能够让肿瘤细胞在缺氧状况下继续分裂；从本质上来讲，这或许可以帮助阐明为何肿瘤细胞在恶劣环境下依然能够继续生长分裂。

【4】PLOS ONE：发现帮助肿瘤在低氧环境下生存的帮凶

doi：10.1371/journal.pone.0192136

一个国际研究团队已经发现了癌细胞如何在低氧环境中对DNA损伤信号做出反应。通过综合的基因表达分析，该团队发现一个基因家族控制着DNA损伤响应，同时探索了这个家族的基因如何降低抗癌药物的疗效。

我们的机体有着严格的分子机制以应对缺氧。这些机制不仅可以帮助我们在爬山时适应高海拔环境，同时这些机制在贫血、糖尿病及癌症中会增强。在这项由广岛大学Keiji Tanimoto教授领导的研究中，缺氧意味着肿瘤发展或者预后差。

最初，病人体内的肿瘤会依赖血液中的氧气和营养生长。但是最终由于肿瘤过度生长导致氧气和营养不足，会诱发缺氧。这个阶段并不意味着肿瘤生长的终止——相反它会导致肿瘤改变自身的代谢，以适应这种缺氧环境。

【5】PNAS：“杀不死”的癌症干细胞 低氧环境下竟然还能存活

doi：10.1073/pnas.1602883113

近日，来自美国约翰斯霍普金斯大学的研究人员利用人类乳腺癌细胞和小鼠模型研究了癌症干细胞究竟如何在低氧情况下生存。一直以来，癌症干细胞的增殖都被看作是癌症治疗的主要障碍。

这项新研究表明低氧条件能够通过胚胎干细胞与乳腺癌干细胞之间相同的生化反应链促进细胞生长，对该过程进行深入了解能够帮助科学家们找到攻克癌症干细胞增殖的新路径。

研究人员表示，目前仍然有许多未知问题需要解答，但是他们已经知道低氧环境能够成为癌症干细胞增殖的温床，这为乳腺癌治疗提供了一些可能的药物靶点。

【6】Cell Metabol：癌细胞如何在缺氧环境下继续疯狂生长

doi：10.1016/j.cmet.2013.11.022

近日，来自俄亥俄州立大学的研究人员通过研究揭示了一种新型的分子路径，该分子路径可以使得癌细胞在氧气含量较低（缺氧状况）的肿瘤组织中依然存活生长，这对于开发逆转缺氧相关路径从而来抑制肿瘤生长的新型制剂提供了新的思路，相关研究成果刊登于国际著名杂志Cell Metabolism上。

文章中，研究者揭示了癌细胞如何使用氨基酸-谷氨酰胺，其是一种在血液中常见的游离氨基酸；低于正常氧气含量水平时，健康的细胞会大量使用谷氨酰胺来产生能量，其中有很少量的谷氨酰胺转化成为脂肪酸和脂质。

但当氧气含量在生长中的肿瘤中下降时，缺氧状况就会激活一种名为HIF1的基因，从而开启一种路径，这种路径并不会将谷氨酰胺转化成能量，而会合成细胞增殖所需的脂质；Nicholas Denko博士指出，谷氨酰胺的代谢是抗癌疗法的一个新型靶点，肿瘤细胞需要谷氨酰胺来生长，因此我们必须尽快鉴别出阻断谷氨酰胺代谢的药物从而抑制肿瘤生长；然而完全阻断谷氨酰胺代谢的药物往往会带来有害的副作用，因为谷氨酰胺也是一种重要的神经递质。

【7】Oncogene：阻断癌细胞对低氧应答 遏制最难治乳腺癌

doi：10.1038/onc.2016.184

英国科学家最近发现一种延缓乳腺癌生长的新方法，相关研究结果发表在国际学术期刊Oncogene上。

来自牛津大学和诺丁汉姆大学的研究人员发现使用一种叫做JQ1的药物能够改变癌细胞对低氧产生的应答反应，在许多乳腺肿瘤中都存在低氧情况，特别是最难以治疗的三阴性乳腺癌。研究发现JQ1通过阻止癌细胞对低氧产生的适应性变化发挥作用，JQ1能够延缓肿瘤生长并限制血管生成。

当病人的乳腺癌细胞处于缺氧状态，癌症的治疗就会变得更加困难，主要原因在于癌细胞能够通过改变自身生物学过程适应缺氧环境，并对标准治疗方法产生抵抗。当氧气水平较低，肿瘤细胞会开启特定基因发送信号，诱导新生血管生成为其提供新鲜氧气，同时也为癌细胞带来生长和传播所需的营养物质。文章作者表示："三阴性乳腺癌是癌症治疗的一个挑战，而JQ1能够阻断癌细胞对低氧的适应性变化，因此可成为帮助女性对抗恶性乳腺肿瘤的重要方法。"

【8】Nat Commun：缺氧或可诱发治疗疾病新靶点的出现

doi：10.1038/ncomms13312

近日，来自邓迪大学的研究人员通过研究开发了一种名为VH298的小型分子，该分子或能诱发从细胞外控制的缺氧反应，本文研究或为开发治疗大脑和心脏出现的缺血性损伤的新型疗法，以及为开发治疗机体心血管损伤、慢性肾脏疾病或化疗引发的贫血的新型疗法提供一定的帮助和思路，相关研究刊登于国际杂志Nature Communications 上。

研究者指出，利用小分子如今越来越成为科学家们开发新型药物所涉及的领域了，因为其能够以一种选择性的方式来帮助验证新型的药理学靶点，同时还能够为快速开发新型药物添加多种化合物，然而目前鉴别并且开发这类分子非常困难。

【9】PNAS：低氧可逆转小鼠神经退行性疾病

当细胞的线粒体不能正常工作时，人体就会产生线粒体疾病。一项最新研究为治疗影响大脑的线粒体疾病铺平了道路。该研究表明，氧气剥夺具有意想不到的治疗益处——至少在小鼠身上是这样。

因为细胞在人体内随处可见，因此线粒体疾病可以有多种形式。线粒体疾病可累及大脑、肾脏、眼睛和许多其他器官。

亚急性坏死性脑病（“Leigh综合征”）是一种累及大脑的线粒体疾病。这种疾病非常罕见，一般认为新生儿发病率只有1/30，000。

亚急性坏死性脑病（“Leigh综合征”）是一种神经退行性疾病。它以脑部病变为特征，出现运动功能和肌肉张力的逐渐丧失以及发展迟缓。并发症会导致心脏、呼吸和肾功能减退。

【10】Nature：重大突破！科学家发现低氧环境或许会诱发心脏再生！

doi：10.1038/nature20173

正常健康的心肌必须有富含氧气的血液供给，但近日一项刊登于Nature杂志上的研究报告中，来自西南医学中心的研究人员通过研究发现，将小鼠置于极端缺氧的环境中时小鼠也能够进行心肌再生。

文章中，研究者将小鼠生存环境中所呼吸的氧气的比例逐渐降低到7%（相当于珠穆朗玛峰山顶的氧气浓度），当小鼠在低氧环境中生存两周后，其机体的心肌细胞开始发生分裂和生长了，正常情况下在成体哺乳动物中心肌细胞并不能够进行分裂。此前研究者通过研究发现，新生哺乳动物的心脏有能力再生，这就类似于皮肤在损伤后能够自我修复一样，但随着动物年龄增长，在接下来的数周内，动物机体的心肌再生能力就会失去，也就是说心肌细胞必须“沐浴”在心脏种的富氧环境中。