基于糖相关基因的膀胱癌分子分型新策略

来源：药学进展

膀胱癌发病率在我国泌尿生殖系统肿瘤中占第一位，其易侵袭转移和高异质性的特点，使以准确的分子分型为指导的精准用药成为膀胱癌治疗的急切需求。糖基化修饰（glycosylation）是一种常见的翻译后修饰，由糖基转移酶、糖苷酶、核苷酸糖合成与转运等糖相关基因（glycogene）调控；异常的糖基化修饰，与肿瘤进展息息相关。迄今为止，缺乏系统性筛查和分析与膀胱癌恶性进展有关的糖相关基因的工作，更缺乏对于参与膀胱癌侵袭等恶性表型的关键糖相关基因的功能机制研究。

近日，中国科学院上海药物研究所黄锐敏研究员团队联合复旦大学严俊研究员团队、上海交通大学附属第一人民医院沈兵主任医师团队在Theranostics杂志上发表题为“Identification of glycogene-type and validation of ST3GAL6 as a biomarker predicts clinical outcome and cancer cell invasion in urinary bladder cancer”的研究论文，报道了一种基于糖相关基因的新型分子分型系统，并首次发现唾液酸转移酶ST3GAL6的过量表达与膀胱癌的不良预后及侵袭转移呈正相关。

在此项研究中，研究人员首先利用生物信息学手段基于185个糖相关基因表达谱对TCGA数据库中408例膀胱癌进行了分子分型，从中提取的14个糖相关基因标签（gene signature）不但能指导分子分型，还能预测膀胱癌病患的预后，并在另外三个独立的膀胱癌数据库中（n=439）得到了验证。随后，与目前已建立的基于全转录组或全基因组数据的分子分型系统相比较（n=2130），发现其中的唾液酸转移酶ST3GAL6的表达与腔型（luminal subtype）膀胱癌分子特征（molecular feature）负相关，是高级别膀胱癌的新型分子标志物。最后，团队在腔型膀胱癌细胞中证明了腔型特异转录因子GATA3直接抑制ST3GAL6基因转录；而在非腔型膀胱癌细胞中，表达水平下调的GATA3解除了对ST3GAL6基因转录的负调控，过量表达的ST3GAL6从而通过提高其底物的唾液酸化水平，介导了膀胱癌的侵袭转移。

该研究运用生物信息学分析技术，从海量的公共数据中挖掘糖相关基因在膀胱肿瘤发生发展中的临床相关性。研究首次确立了以糖相关基因表达谱和基因标签为分类基准，该分子分型与膀胱癌病患的预后及侵袭等临床表型直接相关，为复杂多样的膀胱癌分子分型提供了新策略。此外，针对糖基转移酶的功能探索可以为肿瘤起始、发展和转移的研究提供有利线索，为后继的靶向糖基化修饰治疗方案奠定分子机制基础。

中国科学院上海药物研究所助理研究员达兰古德·苏米雅和南京大学博士生朱振为本论文的共同第一作者；中国科学院上海药物研究所黄锐敏研究员和复旦大学实验动物部严俊研究员为本论文的共同通讯作者。该研究工作得到了基金委、卫健委新药创制重大专项、上海市、中国科学院和新药研究国家重点实验室的项目支持。