光催化剂+手性Lewis酸=>手性1，4-二羰基化合物的合成

来源：研之成理

▲第一作者：旷玉龙；通讯作者：吴 杰

通讯单位：新加坡国立大学  

论文DOI：10.1002/anie.201910414     

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非对映选择性的 1，4-二羰基化合物在天然产物和药物合成中具有十分重要的作用。最近新加坡国立大学的吴杰博士课题组和 Eric Meggers 教授合作报道了一例由中性 eosin Y 和金属中心手性 Rh 络合物协同催化的直接从廉价易得的醛出发的高对映选择性的酰基自由基的不对称共轭加成反应。

背 景 介 绍

对于 1，4-二羰基化合物的合成策略主要包括氧化偶联和极性反转；其中极性反转又可以由形成烯醇中间体，等价的酰基负离子中间体以及酰基自由等方式完成。然而，构建不对称的 1，4-二羰基化合物主要还是利用不对称 Stetter 反应，利用手性卡宾催化剂对羰基进行极性反转后形成等价的酰基负离子对 α，β-不饱和化合物进行加成的方法。

而利用光催化形成酰基自由基的不对称共轭加成的方法仅在今年初由 Melchiorre 小组和 Yu 小组利用手性胺作为手性催化剂和 4-acyl-1,4-dihydropyridines (Acyl-DHPs) 以及 phenylgloxylic acid 做为酰基自由基前体完成。利用光化学发展一种从廉价易得的醛作为原料出发的不对称催化 Giese 反应尚未有报道。

本 文 亮 点

1． 研究表明了中性 eosin Y 可以作为一种 HAT 光催化剂以醛，醚，胺，亚磺酸和亚磷酸酯为原料从而获得相应的自由基，并且和手性的 Lewis 酸进行协同催化不对称 Giese 型反应。

2． 该方法学可以构建一系列手性 1，4-二羰基化合物并且获得较好的反应结果，同时该方法学也可以用于构建其他结构类似的手性化合物，包括手性磺酸，手性磷酸酯以及 γ-氨基酸衍生物。

3． 建立的方法学具有操作简单，原料易得和反应原子经济性的优点。同时也将光催化酰基自由基的不对称 Giese 反应的结果提升到了高达 99 % 的收率和 99 % 的非对映选择性。

4． 该方法学能够实现克级规模的放大实验。ent-35 可以获得 85 % 收率（1.37 g）和 92 % ee。获得的 1，4-二羰基化合物可以很容易地被衍生成高对映选择性的 2，3-二取代的 1，4-二羰基化合物。此衍生方法得到的 2，3 取代的 1，4-二羰基化合物的对立体构型和绝大多数已报道的天然产物和生物活性分子一致。

研 究 出 发 点

去年初，我们课题组报道了一例中性的 eosin Y 用作 HAT 催化剂，并用于一系列烷基底物形成自由基发生 Giese 型反应构建一系列新的 C-C 键。我们猜想利用手性 Lewis 酸作用于相对富电子的烯烃降低其 LOMO 轨道的能量，从而使自由基的 SOMO 轨道与其相匹配，将有望实现催化不对称地构建这一系列的 C-C 键化合物。

另一方面，Eric Meggers 小组发展起来的中心手性金属络合物已被报道能够大幅降低烯烃的 LUMO 轨道，表现出配体加速并且获得非常好的非对映选择性。因此，我们和 Eric Meggers 小组合作发展了这一例催化不对称 1，4-二羰基化合物的反应。成功证明中性 eosin Y 能够和手性 Lewis 酸一起进行协同催化实现高收率高非对映选择性的合成也是本文的最大突破。

图 文 解 析

1. 条件优化

entry

deviation from standard conditions[a]

yield (%)[b]

ee (%)[c]

1

without Λ-RhS

<5

racemic

2

without neutral eosin Y

<3

87

3

No

52(50)[d]

94

4

no H2O

6

27

5[e]

eosin Y-Na2 instead of neutral eosin Y

<5

38

6

[Ru(bpy)3]2+Cl2 instead of neutral eosin Y

0

-

7

[Ru(phen)3]2+Cl2 instead of neutral eosin Y

0

-

8

fluorescein instead of neutral eosin Y

11

89

9

30 °C instead of 10 °C

42

76

10

acetone instead of TBME

13

88

11

benzene instead of TBME

29

82

12

without light

0

-

13

Δ-RhS instead of Λ-RhS

52(49)[d]

92[f]

▲[a] Standard conditions: 1 (0.2 mmol), 2 (0.1 mmol), neutral eosin Y (0.001 mmol, 1 mol%), L-RhS (0.004 mmol, 4 mol%), and water (2 mmol) in tert-butyl methyl ether (TBME) (0.1 mL), irradiated under an 18 W blue LED strip at 10 oC for 3 days. [b] Yields were determined by 1H-NMR spectra of the crude product mixture using 1,3,5-trimethoxybenzene as an internal standard. [c] Ee values were determined by HPLC analysis over a commercial chiral column (chiralcel ID). [d] Isolated yields. [e] 13% yield and 84% ee of product was obtained when the reaction was conducted with an 18 W white LED strip. [f] The other enantiomer was obtained. LED = light-emitting diode.

▲Table 1. 表明了反应条件对此反应的重要性。Entries 1-4 和 12, 表明了不加入 Λ-RhS, eosin Y，无光以及无水的条件下，该反应的结果都受到大幅影响。同时我们也对比了中性的 eosin Y(ES*/S- = +0.83 V vs. 饱和参比电极(SCE))和其余的光催化剂 eosin Y-Na2, [Ru(bpy)3]Cl2 (ERu(II)*/Ru(I) = +0.77 V vs. SCE, entry 6)，[Ru(phen)3]Cl2(ERu(II)*/Ru(I) = +0.82 V vs. SCE, entry 7)以及fluorescein (ES*/S- = +0.78 V vs. SCE, entry 8)。这些实验结果进一步排除了该反应是通过氧化还原历程。溶剂的筛选也证实了 TBME (叔丁基甲基醚)(Entries 10, 11 vs. 3) 作为反应溶剂的重要性。同时利用另一构型的光催化剂 Δ-RhS 也可以构建另一构型的非对映异构体。

2. 产物应用

▲Scheme 1. 表明了酰基自由基参与的不对称 Giese 反应方法学可以进行克级规模的实验，在将底物的放大至 6 mmol 时，反应的最终产物可以获得 1.37g （86 % 收率）和 92 % 非对映选择性(a)。同时这类底物可以经过格式反应和去保护基的方法获得简单的 1，4-二羰基手性醛化合物。另一方面，我们也可以先由烯醇烷基化构建 2，3-二取代 1，4-二羰基化合物，然后该化合物可以和乙醇反应得到酯类化合物。值得一提的是，在烯醇烷基化这一步构建的产物相对立体构型和许多具有此类结构的天然产物和生物活性分子一致。

3. 催化循环

▲Scheme 2. 表明了反应过程中催化剂的各自作用和机理。中性 eosin Y 被用作光催化剂，在受光激发的状态下和底物醛进行 HAT 反应，形成酰基自由基；之后再和酰基自由基加成到不饱和共轭烯烃的中间体 III 进行 back-HAT，自身回到基态再进行下一次的催化循环。同时金属中心手性的Rh络合物和底物双齿螯合作用形成络合物 II，活化底物分子。在酰基自由基加成后形成络合物III，后经 back HAT 形成络合物 IV。最后经过与游离底物的配体交换，解离出产物分子并获得新的中间体 II 进行下一次催化循环。

文章链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.201910414