儿童营养不良，甲基化随之改变

来源：生物通

弗吉尼亚大学领导的一个国际研究小组对居住在孟加拉国达卡贫民区的儿童的甲基化模式进行了研究。他们发现，发育不良的儿童存在着组蛋白H3赖氨酸4甲基化的重排。随着时间的推移，这些重排似乎影响免疫反应和脂质代谢。

根据联合国儿童基金会的统计，每四名5岁以下儿童中，就有一名患有慢性营养不良。营养不良会导致持续的健康问题，包括发育迟缓、疫苗失效和认知障碍。最新的一项研究还表明，营养不良的儿童在基因组甲基化方面表现出整体的变化。

弗吉尼亚大学领导的一个国际研究小组对居住在孟加拉国达卡贫民区的儿童的甲基化模式进行了研究。他们发现，发育不良的儿童存在着组蛋白H3赖氨酸4甲基化的重排。随着时间的推移，这些重排似乎影响免疫反应和脂质代谢。这项成果于本周一发表在《美国科学院院刊》（PNAS）上。

“据估计，所有已知的有效措施只能减少三分之一的发育迟缓，”弗吉尼亚大学的David Auble及其同事在文中写道。“基于这个原因，目前迫切需要在分子水平更好地了解婴儿中发生的事件，以便确定新的靶点和干预措施。”

研究人员对之前一项评估发展中国家疫苗效果的研究（PROVIDE）中采集的血液样本开展了分析。这项纵向研究到目前为止已经招募了700名儿童及其母亲。利用染色质沉淀和DNA测序（ChIP-seq），他们研究了组蛋白H3赖氨酸4甲基化（H3K4me3）在儿童基因组中的分布和丰度。

正如预期的那样，研究人员指出H3K4me3信号集中在转录起始位点，但随着儿童逐渐长大，这种模式在发育迟缓的儿童中发生了变化，通常到两岁后变得明显。他们发现甲基化从转录起始位点移到其他区域，而不是甲基化的整体减少。这种改变与儿童的HAZ评分相关（编者注：HAZ评分是指儿童与参照儿童身高的相对差距）。相比之下，组蛋白H3的K27乙酰化没有表现出与发育迟缓相关的变化。

研究人员确定了5,500多个与儿童HAZ评分相关的差异性H3K4me3峰。与不良健康状况相关的峰有900多个，大多出现在血液或免疫细胞的启动子或增强子。它们特别集中在ETS1和FOXO1转录因子家族成员所识别的motif，这些基因在免疫细胞发育和功能及代谢中起作用。

他们还发现，与良好健康状况相关的峰则出现在参与蛋白质、脂质和碳水化合物代谢以及免疫系统功能的基因上。同样地，这些峰还出现在转录机制的元件中，比如RNA聚合酶I、II和III，这表明与健康的儿童相比，发育迟缓的儿童的整体转录能力有限。

根据RNA-seq数据，研究人员发现受H3K4me3变化影响最大的基因之一是LRP1。他们怀疑LRP1表达改变可能参与了发育迟缓，因为该基因参与了内吞运输以及脂质代谢和免疫反应。

为了证明这个假设，他们开展了微滴式数字PCR分析，发现LRP1表达在发育迟缓的儿童中的确降低。此外，缺乏LRP1的小鼠表现出生长停滞、脂肪减少和肠道炎性巨噬细胞的增加。他们认为，这些表型类似于发育迟缓的儿童，表明LRP1表达下降也许是背后的原因。因此，LRP1基因有望作为治疗的靶点。