CBD-bFGF促进子宫内膜瘢痕化的不孕患者子宫内膜功能性重塑

来源：中科院再生医学

原标题：子宫内膜再生临床研究新进展：CBD-bFGF促进子宫内膜瘢痕化的不孕患者子宫内膜功能性重塑

良好的子宫内膜血供是子宫内膜生长和受精卵正常着床的必备条件。子宫内膜遭受创伤或者感染等严重受损后，可造成宫腔粘连，是子宫性不孕的一个重要因素。宫腔镜下宫腔粘连分离术虽可恢复部分轻中度宫腔粘连患者的宫腔形态，但对于重度宫腔粘连的患者，子宫内膜严重损伤，即内膜下血管网遭受破坏，各种促血管生成的因子例如VEGF、bFGF显著减少，内膜再生障碍，其子宫内膜功能性结构细胞被成纤维细胞和肌成纤维细胞替代，宫腔镜下表现为子宫内膜瘢痕化。

碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor, bFGF）在月经周期中对于内膜的血管生成、子宫内膜的再上皮化、血管的功能和间质细胞的增殖非常重要。外源性给予可与胶原结合的缓释性的bFGF，即Collagen-binding bFGF (CBD-bFGF)可促进组织快速的血管化和再上皮化。

南京鼓楼医院胡娅莉教授团队与中科院遗传发育所戴建武研究员团队合作，通过前期的动物实验表明，外源性bFGF可促进子宫损伤局部的快速血管化，促进子宫壁功能性愈合，提高妊娠率。对于子宫内膜瘢痕化的不孕患者而言，CBD-bFGF疗效如何尚未有临床研究报道。

在动物实验的基础上，南京鼓楼医院胡娅莉教授团队与中科院戴建武研究员团队继续合作，率先开展了CBD-bFGF治疗子宫内膜瘢痕化致不孕的临床研究。研究人员将100ug CBD-bFGF每隔4周在超声引导下局部注射至瘢痕化的子宫内膜周围，发现可有效改善患者的月经量，增加内膜厚度，降低瘢痕化的内膜面积，18例患者中有3例获得持续妊娠。

18例纳入统计的子宫内膜瘢痕化患者临床基线特征如表1所示。患者的平均年龄34.1±3.1岁（27-40岁），患者主要的临床表现为月经量改变和不孕（2-8年，平均4.5±2.0年），其中1例患者继发性闭经，2例患者月经量减少，余患者为点滴样出血。所有的患者都有刮宫史，平均刮宫次数为2.7±1.5次（1-6次），其中有一例患者有子宫纵膈切除史。94.4%（17/18）的患者有宫腔粘连分离病史，15例患者曾经历过反复的宫腔粘连分离（2-4次）。该部分患者在术前经过大剂量雌激素刺激后仍表现为内膜厚度较薄，仅4.7±0.9mm（3.2-6.3mm）。

表1 子宫内膜瘢痕化患者的临床基线特征

随访结果表明，经宫颈进宫腔内膜下多点注射CBD-bFGF是安全的，术中无宫腔镜相关并发症的发生，术后无发热、腹痛、过敏反应、阴道流液。术后宫腔镜复查时，子宫内膜活检病理显示，无明显炎性细胞浸润，无异常细胞增殖。随访期间B超监测未见子宫异常增大。

研究结果表明，CBD-bFGF局部注射可促进内膜血管化，增加内膜厚度。在经过CBD-bFGF治疗后，所有患者表现为月经量的增加，评估月经量的PBAC评分增加。在经过第一次治疗后，即有一名患者（P10）内膜厚度达到8.7mm，宫腔镜检查和超声均提示宫腔形态恢复正常，内膜下血流改善。余17例患者进行第二次CBD-bFGF治疗，3例患者（P4、9、15）内膜厚度达到7mm，三维超声提示宫腔形态正常，宫腔镜检查提示瘢痕化的内膜被正常内膜所替代，宫腔形态恢复正常。后续有9例患者未接受第三次治疗，分别有3例患者和2例患者进行第三次、第四次的治疗。在经过治疗后患者的内膜厚度从4.7±0.9 mm增加到5.6±1.5 mm，内膜瘢痕面积从术前54.7±21.7% 减少到术后34.1±29.4%。

图1 部分患者术前术后超声图像比较。A 内膜下血流；B 宫腔三维成像

组织学结果提示，治疗后恢复良好的患者，内膜ER-α表达增加，vWF表达增加，α-SMA和Masson染色表达下降，提示治疗后内膜血管增加、纤维化水平降低。4例内膜厚度达到7mm的患者进入促进妊娠阶段，3例患者获得持续妊娠，其中1例足月分娩。

图2 恢复良好4例患者治疗前后宫腔镜图像比较

该成果近日发表在SCINENCE CHINA Life Sciences上。该研究结果表明，CBD-bFGF内膜下多点注射是安全的，可改善损伤内膜的血管生成，增加内膜厚度，可促进子宫内膜瘢痕重塑，有望成为子宫内膜瘢痕化不孕症患者治疗的新方法。