CRISPR基因编辑婴儿的另一面：编辑胚胎基因组，治疗儿童疾病

来源：生物通

“如果你经历过看着你的孩子在痛苦之中，你会发现那种痛苦的伤害甚至超过了你自己的疼痛”

在去年对世界上第一批CRISPR基因编辑婴儿诞生的一片谴责批判声中，少数一些专家表示：编辑胚胎的基因组，将来可能会在疾病出生前“治愈”疾病患者。

其实，还有一个较少讨论的编辑胚胎的潜在应用：调整胚胎的DNA以帮助拯救已经出生的人。

以湾区的一对夫妇Jessica和Keith为例，2岁半的女儿患有Fanconi贫血，这是一种导致骨髓无法产生红细胞和白细胞、并且会增加许多癌症风险的遗传性疾病。最好的治疗方法是从兄弟姐妹那里进行干细胞移植，而Jessica和Keith现在正试图通过体外受精（IVF）生出另一个孩子成为供体——这就是所谓的救星手足（savior sibling）。

但是，“制造”一个既健康又能“匹配”已出生兄弟姐妹的适合供体胚胎也是一种几率极为偶然的尝试。从理论上讲，用基因组编辑工具CRISPR改变胚胎DNA可能会改善这一过程。

“如果该技术有任何适合的方法来帮助解决这些遗传性疾病，我希望他们最终能找到一种方法能够有效地实施这种技术。”Keith说。他和Jessica明白在这种情况下使用CRISPR还为时过早。这项技术还不够先进或不够精确——说不定永远也达不到要求。编辑DNA以产生救世主兄弟的想法将带来巨大的技术和道德问题。

但它是另一个例子，说明基因组编辑可以帮助用其他生殖技术无能为力的患者。

哈佛医学院院长George Daley博士表示：“为了孩子的健康，家庭会竭尽全力不惜代价地寻求能够满足患病孩子治疗需求的新技术——哪怕只是一个患有罕见疾病的孩子。”他提出了在理论上使用CRISPR来构建救世主手足的概念。

为了繁殖而编辑精子，卵子或早期胚胎的DNA——所谓的“种系”细胞编辑——是有争议的，因为任何变化都会传递给后代——不像基因疗法旨在纠正体细胞中的突变——体细胞编辑不会传代。这引发了深刻的伦理问题。

多年来一些专家一直认为，出于某些医学原因，例如补救亨廷顿氏病或镰状细胞突变，CRISPR最终可能用于胚胎。但是，假设的辩论在去年与现实发生了冲突，当时中国科学家何建奎宣布了CRISPR基因编辑双胞胎的诞生——这对双胞胎的DNA在他们出生之前已经被编辑过。在科学界还未能充分解决有关胚胎编辑或道德操守的安全问题之前，他因尝试该程序而受到广泛谴责。批评者指责他未能遵循适当的临床试验方案并选择不必要的目标——他试图引入对HIV的免疫力，而不是修复引起疾病的突变。

一些世界领先的科学家呼吁暂停对种系细胞编辑的临床应用研究——即禁止在国际规则确立之前尝试制造基因编辑婴儿（而不仅仅是做研究）。

对于需要面对遗传性疾病的家庭来说，虽然可以理解这种呼吁，但他们也想知道这样做是否会把一种本来有可能帮助他们的工具推向更加遥不可及之处。

Jessica 和 Keith在他们的女儿在9个月大的时候被诊断患有范可尼贫血症后，遇到过其他有同样情况的孩子的家庭，他们从非亲捐赠者获取干细胞的移植手术没有成功。被称为造血干细胞的移植细胞未能在患者的骨骼中生根并取代患病的细胞。

随着时间的推移，来自非亲供体的干细胞移植的成功率已经提高。但专家表示，从兄弟姐妹那里移植—— 无论是骨髓细胞还是出生时从脐带血中取出——仍然是范可尼和少数其他遗传性疾病患者的最佳选择。这就是为什么一些家庭试图生一个能成为供体的孩子的原因。

第一个“救星手足”出生于2000年，也是为了帮助拯救一个患有范可尼贫血的姐姐。但这些罕见的案件仍有争议。仍有人质疑，供体儿童是否遭受任何身体伤害，或者是否会因为他或她的出生原因而感到困扰——简单说，像是作为零件/备胎。

Jessica 和 Keith在女儿被诊断之前一直计划生第二个孩子。为了避免生出另一个患有FA的孩子，他们知道他们必须通过IVF体外受精，并通过植入前遗传学诊断或PGD的过程进行筛查。这是为了确保胚胎在怀孕开始前具有健康数量的染色体并且没有引起疾病的突变。

由于他们的女儿的疾病，Jessica 和 Keith现在想要确定一个不仅没有范可尼贫血、而且可能“匹配”姐姐的胚胎。

当临床医生寻找合适的供体时——无论是骨髓还是肾脏等其他组织 ——他们都在寻找一种免疫蛋白最接近受体的人。这样，能够降低受体的免疫系统或移植物将对方视为外来异物和排斥的可能性。

兄弟姐妹有大约25％的机会拥有同一组免疫蛋白（称为HLA复合物）。换句话说，在统计学上，来自Jessica 和 Keith的胚胎将有四分之一的机会跟他们女儿的“匹配”。胚胎四分之三几率不携带范可尼贫血症。因此，他们共同“制造”的16个胚胎中只有3个会成为理想的捐赠者。从技术上讲，可能性甚至更低，因为一些胚胎不会有健康数量的染色体。

“有些人在第一次体外生殖周期就得到期望的，这真是要唱赞美歌，”Iess Tur-Kaspa博士是Jessica和Keith的生育医生以及芝加哥人类生殖研究所的主席和医学主任，他为这些病例提出指导方针。“有些人需要两个，三个，四个，五个周期。”

大约一年前，Jessica和Keith开始前往Tur-Kaspa的诊所接受体外受精。但是三轮——每次涉及激素促排卵，取卵，受精，数万美元，以及急于等待测试结果——依然未能产生这种大海捞针似得的胚胎。他们一直想知道这是否能够帮助他们的女儿。“这对我们来说真的是令人绝望，”Jessica说。经历了IVF的第四个周期的他们终于得到了一个与他们的女儿相匹配并且没有Fanconi的胚胎，并计划植入胚胎。

最近的一次采访中，哈佛医学院院长George Daley博士说他提出了救世主兄弟的例子，并非暗示这将是CRISPR编辑胚胎的最佳应用，或者这将是第一个被接受的种系编辑临床形式。相反，他说这是指出了IVF和PGD的限度。

一些反对的专家认为，IVF和PGD允许准父母只植入健康的胚胎，IVF和PGD没有必要进行种系编辑。但Daley说，但健康的胚胎并不一定足够。在2015年第一届人类基因编辑国际峰会上的演讲中，Daley引用了一项来自西班牙的一项研究，该研究发现有八个家庭患有范可尼贫血的孩子，为了生出救星手足，他们总共经历了42次IVF周期，最终只产生了一个健康的婴儿。

“很多反对意见认为在胚胎层面使用基因编辑的合法医学适应症的数量非常罕见，所以我们不需要作为一个支持这种技术的群体出现，”Daley在采访中表示，因为“罕见”所以说“我们不应该开发这个技术”是一种诡辩。他指出，一些领域的进展，如基因治疗，是由患有罕见病儿童的父母推动寻找治疗方法的。

Daley在2015年的演讲中提到的案例其中涉及Treviño家族。Andy Treviño出生于1999年，患有一种名为NEMO的罕见免疫疾病，并且在他生命的最初几年内一直在医院内外抵抗感染。

当他的父母Andrés和AnaPaulinaTreviño被告知他们可以生育另一个孩子并用脐带血中的干细胞移植到Andy身上就可能治愈他时，“它听起来像科幻小说，”Andrés在最近的一次采访中回忆道。他们咨询了牧师，并考虑了其他选择，最后于2002年开始进行试管婴儿。“做为父母，当你在医院度过1000天，听到孩子尖叫，经历ICU三次。。。你没有别的选择。”

为了生出一个健康的能成为供体的孩子，他们经历了5个体外生殖周期，最后得到两个合适的胚胎进行移植，只有一个成功植入并到出生。Sofía Treviño于2004年3月出生，她的脐带血和骨髓细胞移植到她的兄弟身上。

安迪现在20岁，他的免疫系统健康。Sofía现在15岁。Treviño还有第三个孩子，Tania，10岁，也是通过体外受精。虽然通过5次体外生殖周期最后结果对他们来说成功了，但Andrés说，如果可以在第一次尝试时用CRISPR生产所需的胚胎、并且移植可以更早完成让Andy可以免受更多危及生命的感染 ——他们会有考虑这种新技术的。

“如果你经历过看着你的孩子在痛苦之中，你会发现那种痛苦的伤害甚至超过了你自己的疼痛，”他说。

CRISPR是否能像家庭期待的一样有效？可能依然是一个悬而未决的问题。从理论上讲，如果CRISPR可以用于使胚胎没有疾病或改变定义HLA组的基因，它可以增加获得潜在供体胚胎的几率。但转换HLA复合物的类型以确保匹配将需要编辑更大的DNA部分而不是交换一个错位的DNA碱基。专家们不确定这是否可行。