Nature ：抗癌药物再开发计划

来源：BioArt

肿瘤中存在的分子变异先关信息可以通过大规模的基因测序得到，而这些由基因突变衍生出来新型癌症可能由于出现频率较低而没有特异性的抗癌药物用以治疗，不过其实已经被批准生产的抗癌药物可能对于基因突变的癌症具有治疗作用【1,2】。但是这些抗癌药物“处方外”的功能对于靶向治疗的效率高低、治疗成败是不会被系统地收集、统计和共享的。这样的话，很多抗癌药物的效能并没有被最大化的发掘，并且由于某些癌症亚型病人数量较少，药物开发公司也不会投入大量的科研开发力量去发展靶向这些癌症的“特效药”。

针对此窘境，荷兰癌症研究所E. E. Voest研究组启动了前瞻性药物再开发计划（Drug Rediscovery protocol），于2019年9月30日在Nature上发表了题为The Drug Rediscovery protocol facilitates the expanded use of existing anticancer drugs的文章，该项目旨在鉴定抗癌药物靶向癌症之外的作用，为癌症患者提供更多可行性治疗方案。

癌症的精准治疗对于病人的生命延长和生活质量具有非常重要的作用【3】。但是由于对罕见的亚型癌症的抗癌药物开发具有很大的挑战性，往往会造成医疗保健中的不平等。而且随着社会对于药物开发试验成功率方面的要求，纳税人是不可能愿意在药物开发具有可用性之前为之支付大规模测序费用的。由此引发的结果是，我们没有充分利用迅速发展的科学技术，对癌症标记物的了解不足，对抗癌药物的作用范围以及功能潜力探究有限。

为了解决这一窘境，2010年成立的个性化癌症治疗中心（The Center for Personalized Cancer Treatment）希望能够帮助解决这一问题【4】。该中心联结了45家荷兰医院，各种患有转移特性肿瘤的患者在开始系统性抗癌治疗之前都会进行肿瘤切片检验并进行全基因组测序（Whole-genome sequencing，WGS）。全基因组测序的结果会集中到国家的数据库之中用于科学研究，同时该测序结果也会返回给治疗患者的医生，以便用于对未来治疗的参考。

个性化癌症治疗中心进行的这项全基因测序以及整合的工作，为鉴定癌症中起作用的突变提供了重要的基因组信息，由此，Voest研究组开启了抗癌药物再开发计划，希望能够扩大已经获得批准使用的抗癌药物适应症之外的其他可能的抗癌治疗功能。

符合药物再开发计划的患者是患有晚期或者转移性实体瘤、多发性骨髓瘤或者B细胞非霍奇金淋巴瘤且无合适标准治疗选择的患者。这些病人需要已经使用常规诊断方法或个性化癌症治疗中心鉴定出可能与药物再开发计划中作用可能相匹配的药物试验方案。

图1 药物再开发计划具体方案设计

药物再开发计划使用类似于西蒙两阶段药物实验方案，第一阶段由8位病人参与，如果根据临床定义药物疗效为完全或者部分缓解，则进入第二阶段追加16个病人进行继续测试，如过超过五个人临床疗效显著，该实验方案即为成功。如果第一阶段无任何人的病情得到缓解则关闭该实验，或者在第二阶段少于五人病情获得缓解，则同样要关闭该实验方案（图1）。

药物实验方案在74位病人（34%）身上治疗效果明显，病人存活时间的中位数在9个月。141名（66%）病人临床效果不佳，或者是因为病程进展（n=117）或者是在还未观测到药物治疗是否有效的时候已经退出该实验研究（n=24）。有10位病人由于药物毒性而未能继续实验。迄今为止，已经完成了两个实验方案的研究：第一个实验方案是用Nivolumab治疗的微卫星不稳定肿瘤患者。临床有效率为63%，病人耐受性良好，不良反应也与之前的报道相似【5】。而另一个完成的免疫治疗方案是使用Pembrolizumab治疗微卫星稳定的结直肠癌，但是由于临床疗效有限而在第一阶段即关闭。

总的来说，这两个已经完成的药物实验方案说明患者能够从已有的药物中获得可能的治疗效果，扩大了抗癌药物使用的可能性同时也为一些抗癌药物的使用提供了有力的临床实验说明。虽然药物再开发计划存在一些不足，比如缺乏对照组，比如在异质性癌症患者中进行的实验结果难以在分子层面进行解析等等。但重要的是，Voest研究组启动的药物再开发计划表明，现有的抗癌药可能价值超出其批准的适应症，这可能会扩大受益的患者范围。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-019-1600-x

参考文献

1. Hyman, D. M. et al. Vemurafenib in Multiple Nonmelanoma Cancers with BRAF V600 Mutations. The New England journal of medicine 373, 726-736, doi:10.1056/NEJMoa1502309 (2015).

2. Hainsworth, J. D. et al. Targeted Therapy for Advanced Solid Tumors on the Basis of Molecular Profiles: Results From MyPathway, an Open-Label, Phase IIa Multiple Basket Study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 36, 536-542, doi:10.1200/JCO.2017.75.3780 (2018).

3. Stockley, T. L. et al. Molecular profiling of advanced solid tumors and patient outcomes with genotype-matched clinical trials: the Princess Margaret IMPACT/COMPACT trial. Genome medicine 8, 109, doi:10.1186/s13073-016-0364-2 (2016).

4. Bins, S. et al. Implementation of a Multicenter Biobanking Collaboration for Next-Generation Sequencing-Based Biomarker Discovery Based on Fresh Frozen Pretreatment Tumor Tissue Biopsies. The oncologist 22, 33-40, doi:10.1634/theoncologist.2016-0085 (2017).

5. Overman, M. J. et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study. The Lancet. Oncology 18, 1182-1191, doi:10.1016/S1470-2045(17)30422-9 (2017).