从转录组角度专注于人体遗传变异

来源：生物谷

十多年前，科学家们为了更好地了解遗传多样性对健康人体的影响，发起了基因型-组织表达（Genotype-Tissue Expression, GTEx）联盟。在此，Science期刊公布了这个项目的第三阶段也是最后一个阶段的成果：共计5篇论文，展示了第8版（v8）GTEx的分析结果。
第8版GTEx的数据包括了更多的组织和个体，从而可以更准确地绘制因果变异（causal variant），并确定基因表达中的细胞类型特异性差异。研究规模涵盖了基因组的近端和远端，并将遗传变异与基因表达联系起来。因此，顺式效应（cis effect）和反式效应（trans effect）以及在人群中的基因表达和性别差异都可以检测。
GTEx项目为阐明遗传变异如何影响人类的基因调控和性状奠定了基础。对遗传变异和组织特异性的研究为基因组的特性提供了信息，帮助我们了解遗传变异如何引起衰老和疾病，并为未来探索人类常见和罕见变异奠定了基础。
Science：性别会影响体脂、癌症发生风险以及出生体重等性状

在一项新的研究中，来自美国西北大学、芝加哥大学和西班牙巴塞罗那基因组调控中心的研究人员发现，性别对人体组织中的基因表达都具有很小但普遍存在的影响。这些性别差异在涉及具有许多功能基因中都被观察到，包括人们对药物的反应方式，女性如何控制怀孕期间的血糖水平，免疫系统如何发挥功能以及癌症如何产生等。

相关研究结果发表在2020年9月11日的Science期刊上，论文标题为“The impact of sex on gene expression across human tissues”。

图片来自Science, 2020, doi:10.1126/science.aba3066。

研究人员研究了人类转录组中的性别差异，他们收集了来自838个人的44种健康人类组织中的细胞转录组学信息。对于每个基因，他们测试了女性平均基因表达量与男性平均表达量是否存在差异。
他们发现，在至少一种类型的组织中，男性和女性中有三分之一以上的基因（37％）表达水平存在差异。男性之间差异表达的基因代表了分子和生物学功能，包括与疾病和临床特征有关的基因，其中许多以前被认为与性别差异无关。
这些基因-性状关联性都表明特定遗传变异与性状之间存在因果关系。“找到这些关联性有助于我们了解人体性状的生物学基础。基于上述发现，我们可以尝试将这些信息用于诊断、药物开发和预测。”
Science：新型遗传学手段促进个体化基因组学发展
一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯大学的研究人员得出结论，如果扩大收集个体遗传信息的标准，捕获到更多的遗传信息，那么遗传学家便可以确定目前无法诊断的多种疾病的原因。他们开发出一种称为Watershed的计算系统，可以鉴定存在于所有人体基因组中的潜在有问题的稀有遗传变异。

相关研究结果发表在2020年9月11日的Science期刊上，论文标题为“Transcriptomic signatures across human tissues identify functional rare genetic variation”。
大约8％的美国公民（主要是儿童）患有遗传病，还有大约一半的病例尚未发现遗传原因。根据约翰霍普金斯大学生物医学工程学教授Alexis Battle的说法，更多的人可能生活在尚未发现的遗传影响较小的轻度疾病中。
根据这项新的研究，这种计算系统可以搜索大量的基因数据以及基因表达信息，从而预测个体基因组的变异情况。这些研究人员在实验室中验证了这些预测，并将这些发现用于评估在大规模基因收集中捕获的稀有变异。这些结果有助于发现哪些稀有变异可能会影响人类性状。

Science：不同人体组织端粒长度不尽相同

端粒长度长期以来一直被认为是人类衰老和疾病的重要生物标志物，但是有关端粒长度与健康之间关系的大多数研究仅在血液中进行。对于研究衰老、疾病和生活方式因素对端粒长度的影响的科学家们而言，这一局限性提出了一个问题，即血细胞是否可以代表其他组织？
在一项新的研究中，来自美国和德国的研究人员通过检查来自将近1000个人死后捐献的20多种不同人体组织中的端粒长度来回答这个问题。结果表明，全血中端粒长度可以作为大多数其他组织端粒长度的替代物，并进一步支持了有关端粒长度、谱系和衰老之间关系的现有研究。

相关研究结果发表在2020年9月11日的Science期刊上，论文标题为“Determinants of telomere length across human tissues”。
这些研究人员使用了一种新型的测定端粒长度的方法，其成本可与传统方法相比，但具有“更高的通量和更好的精确度”。这使得他们可以比较各种组织（如皮肤，脑，肺，结肠和肾脏）中的端粒长度与血细胞中端粒长度的测量值。
他们发现，在他们研究的23种组织中，有15种组织的端粒长度与全血细胞中的端粒长度呈明显的正相关，从而支持了用容易收集的全血端粒长度替代大脑和肾脏等较难获取的组织中的端粒长度。
这些结果将有助于人们了解端粒长度的哪些方面始终是由于遗传所致，而哪些方面可能会受到生活方式、环境暴露或表观遗传变化的影响。反过来，这使得人们更容易了解特定生物标志物在衰老和疾病中的作用。

Science：新发现揭示遗传调控的多样性

一项新的研究中，来自GTEx联盟的研究人员提供了一个全面的图谱来描绘遗传变异如何影响基因调控，以及这些细胞变化如何导致常见和罕见疾病的遗传风险以及性状。

相关研究结果发表在2020年9月11日的Science期刊上，论文标题为“The GTEx Consortium atlas of genetic regulatory effects across human tissues”。
大多数影响常见疾病风险的遗传变异都位于基因之外的基因组区域。长期以来一直假设这些变异必须通过影响基因的调控方式来影响疾病的风险，但这种关系一直难以得到系统性揭示。
在这项新的研究中，这些研究人员基于第8版GTEx的数据库信息，对成千上万个调节性遗传序列突变情况进行深入调查，其中包括来自838个死亡供者的49个组织的15201个RNA测序样本以及每个供者的全基因组测序数据。
这些研究人员使用的一种关键方法是表达数量性状基因座（expression quantitative trait locus, eQTL）分析，以鉴定影响基因表达的遗传变异。与此同时，他们还为影响RNA剪接的遗传变异绘制了剪接QTL（splicing QTL, sQTL）。他们的分析发现了49个组织中人类基因组的绝大多数基因的eQTL和sQTL，使之成为迄今为止功能最全面的功能性遗传关联目录。

通过将GTEx数据与疾病和其他性状的大规模全基因组关联研究相结合，他们进一步详细阐述了来自编码区和非编码区的遗传效应如何影响基因表达和剪接调控。

Science：揭示人体组织中细胞类型特异性QTL

GTEx联盟和其他研究机构在人类组织中绘制数量性状基因座（QTL）的工作已经确定了大多数基因的表达QTL（eQTL）和剪接QTL（sQTL）。然而，这些研究主要是通过测量大块组织（bulk tissue）样本的基因表达来进行的，从而掩盖了基因调控效应的细胞特异性，限制了它们的功能解释。鉴定具有活性QTL的细胞类型将是揭示导致复杂性状变异的分子机制的关键。

最近的研究展示了通过使用细胞类型比例的计算估计，从大块组织RNA测序数据中识别细胞类型特异性QTL的可行性。到目前为止，这样的方法只应用于有限数量的细胞类型和组织。
一项新的研究中，通过将这种方法应用于GTEx组织的不同细胞类型，来自德国、美国、西班牙和瑞士的研究人员表征了人类组织中遗传效应的细胞特异性，并描述这些效应对复杂性状的贡献。

相关研究结果发表在2020年9月11日的Science期刊上，论文标题为“Cell type–specific genetic regulation of gene expression across human tissues”。

图片来自Science, 2020, doi:10.1126/science.aaz8528

越来越多的基于计算机的细胞类型解卷积方法，和相关的具有细胞类型特异性标志基因的参考序列集（reference panel），使人们能够从大块组织基因表达数据估计特定细胞类型的富集度。这些研究人员对来自GTEx项目的35个组织的7种细胞类型（脂肪细胞、上皮细胞、肝细胞、角质细胞、肌细胞、神经元和中性粒细胞）进行了基准测试，并使用它们的富集估计值来绘制至少一种细胞类型特异性的QTL。他们通过测试基因型和细胞类型富集之间的相互作用，绘制了这样的细胞类型相互作用的eQTL（ieQTL）和sQTL（isQTL）。
通过使用43对组织和细胞类型，这些研究人员发现3347个蛋白编码基因和长链基因间非编码RNA（lincRNA）基因具有ieQTL，987个基因具有isQTL（在每对组织和细胞中的错误发现率为5%）。为了验证这些发现，他们在现有的外部数据集中测试了QTL的复制，并应用eQTL杂合子的等位基因特异性表达进行了独立验证。
这些研究人员分析了细胞类型相互作用QTL的组织共享模式，结果发现ieQTL富集于具有组织特异性eQTL的基因，一般不在不相关的组织中共享，这说明组织特异性的eQTL来源于组织特异性的细胞类型。
最后，这些研究人员测试了ieQTL和isQTL与87个复杂性状的遗传关联的共定位情况。他们发现细胞类型相互作用QTL富集于复杂的性状关联，并发现了数百个在大块组织中未被检测到的位点的共定位，相应地比与标准QTL的共定位增加了>50%。这些结果还揭示了类似数量的共定位标准QTL的细胞特异性和潜在起源。

参考资料：
1.Laura M. Zahn. The custom transcriptome. Science, 2020, doi:10.1126/science.abe4492.
2.Meritxell Oliva et al. The impact of sex on gene expression across human tissues. Science, 2020, doi:10.1126/science.aba3066.
3.Nicole M. Ferraro et al. Transcriptomic signatures across human tissues identify functional rare genetic variation. Science, 2020, doi:10.1126/science.aaz5900.
4.Kathryn Demanelis et al. Determinants of telomere length across human tissues. Science, 2020, doi:10.1126/science.aaz6876.
5.The GTEx Consortium. The GTEx Consortium atlas of genetic regulatory effects across human tissues. Science, 2020, doi:10.1126/science.aaz1776.
6.Melissa A. Wilson. Searching for sex differences. Science, 2020, doi:10.1126/science.abd8340.
7.Sarah Kim-Hellmuth et al. Cell type–specific genetic regulation of gene expression across human tissues. Science, 2020, doi:10.1126/science.aaz8528.