Nat Comm：生物钟周期调控机制

来源：BioArt

生物钟作为一种重要的时间控制系统，控制着生物体内各种基因的节律性表达，进而调控生物的细胞和生理活动（例如睡眠/觉醒循环、饮食、运动等等）【1】。在过去的四十年，科学家已经对生物体内产生大约24小时周期的核心组分和分子机制进行了广泛研究，发现了基于转录/翻译负反馈循环为基础的分子机制。尽管生物钟运行机制已经进行了大量的研究，控制生物钟周期长短的关键因素仍然不清楚。

2019年9月25日，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的Yi Liu课题组在Nature Communications发表了题为FRQ-CK1 interaction determines the period of circadian rhythms in Neurospora的文章，揭示了生物钟蛋白FRQ与激酶CK1的蛋白相互作用是生物钟周期的主要决定因素。

虽然真菌与高等动物的进化距离较远，但是生物钟的调控机制却是类似的【1】。生物钟蛋白与激酶CK1形成稳定的复合体也是真核生物生物钟系统中的一个保守特征。以往的研究认为真核生物生物钟周期的主要控制因素是生物钟蛋白的稳定性【2, 3】。但是，最近Jay Dunlap和Luis Larrondo的课题组发现生物钟蛋白的稳定性和周期长短并不存在必然的因果关系，暗示生物钟蛋白稳定性并不是周期的决定因素【4】。

那么生物钟周期的决定因素是什么呢？为了解决这一基本问题，作者利用模式真菌-粗糙脉孢菌来研究生物钟运行速率的关键调控因素。生物钟蛋白的磷酸化可以影响周期的长短，生物钟蛋白与激酶CK1形成稳定的复合体也是真核生物生物钟蛋白磷酸化的前提 。因此，作者系统地检测了不同的生物钟周期突变体里FRQ-CK1蛋白相互作用，发现周期长短与相互作用强弱存在明显的相关性。因此，作者构建了FRQ-CK1相互作用的点突变体，证明减弱相互作用能明显延长周期，甚至获得周期为48小时的超长周期突变体。进一步的研究发现FRQ-CK1相互作用对周期的调控是通过影响FRQ蛋白的磷酸化和活性实现的。为了深入研究分子机制，作者还通过构建数学模型来系统性地分析参与生物钟周期决定的参数。计算机模拟分析也确定了FRQ-CK1相互作用是生物钟周期的主要控制因素。

图1. FRQ-CK1相互作用结构域突变导致生物钟周期剧烈变化

该研究的重要意义在于回答了生物钟研究领域的一个基本问题：周期长短是如何被控制的？动物中生物钟蛋白PER与CK1的相互作用也对PER蛋白磷酸化和活性起着重要作用。基于生物钟系统的保守性，相似的机制可能也存在于动物中。

据悉，西南医学中心博士后刘晓（现为中国科学院微生物研究所研究员）和福建农林大学/西南医学中心博士生陈阿海为该论文的并列第一作者。西南医学中心Yi Liu教授为该论文的通讯作者。参与这项研究的合作者包括中国农业大学何群课题组和辛辛那提大学Christian I. Hong 课题组等。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-019-12239-w

参考文献

1. Bell-Pedersen, D. et al. Circadian rhythms from multiple oscillators: lessons from diverse organisms. Nat. Rev. Genet. 6, 544–556 (2005).

2. Liu, Y., Loros, J. & Dunlap, J.C. Phosphorylation of the Neurospora clock protein FREQUENCY determines its degradation rate and strongly influences the period length of the circadian clock. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 234-239 (2000).

3. Ruoff, P., Loros, J.J. & Dunlap, J.C. The relationship between FRQ protein stability and temperature compensation in the Neurospora circadian clock. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 102, 17681-17686 (2005).

4. Larrondo, L.F., Olivares-Yanez, C., Baker, C.L., Loros, J.J. & Dunlap, J.C. Circadian rhythms. Decoupling circadian clock protein turnover from circadian period determination. Science 347, 1257277 (2015).