Science：菌群代谢产物可以调控胸腺中黏膜相关永久性T细胞的发育

来源：BioArt

黏膜相关永久性T细胞（Mucosal-associatedinvariant T cells, MAIT）是一类高度保守的T细胞亚群，它可以通过主要组织相容性复合物Ib家族成员MR1来识别维生素B的众多衍生物【1】。而这些衍生物通常来源于细菌或是酵母，而不是动物细胞【2】。人类肠道菌群紊乱多与MAIT相关【3-6】，而小鼠成熟的RORgt+（receptor-related orphanreceptor gt-positive）MAIT也对其肠道菌群平衡至关重要【5,7】。有意思的是，无菌小鼠（Germ-free mice，GF）中并没有发现这类细胞【8,9】，因此并不清楚这群MAIT细胞是否与肠道菌群相关。

2019年8月30日，来自法国居里研究所的Olivier Lantz团队在Science杂志上发表题为Microbial metabolites control the thymic development of mucosal-associated invariant T cells 的研究文章，探讨了胸腺MAIT的发育机制，证明肠道菌群所产生的维生素B衍生物5-OP-RU可以通过黏膜屏障进入胸腺，通过激活TCR信号，诱导MAIT尤其是MAIT17的成熟。

以往研究表明胸腺中MAIT的发育可以分为三个阶段【8】，这三个阶段及其标志分子可以用下面图表表示：

作者比较了SPF和GF小鼠胸腺的各MAIT细胞亚型，发现GF小鼠的MAIT17比例和数目明显低于SPF小鼠。将GF小鼠置于SPF小鼠环境中，MAIT逐渐诱导出来，而且，这些诱导出的MAIT，基本上都是MAIT17。这些结果说明，肠道菌群对胸腺MAIT17的成熟至关重要。

那么，MAIT17是在胸腺中发育成熟，还是在外周成熟后进而传送到胸腺之中。作者经由Ki67染色发现，MAIT17在胸腺中增长极为迅速高效，而在脾脏中几乎不增长。Nur77是与TCR信号强度直接相关的转录因子，作者进一步发现，Nur77仅在胸腺的MAIT17中高表达，而在胸腺中的MAIT1，或者是脾脏中的MAIT17和MAIT1中，都表达量很低。这些结果说明，MAIT17在胸腺中接收到很强的TCR信号，从而高速增长。

因为MAIT的TCR信号与菌群的维生素B2衍生物（比如5-(2-oxopropylideneamino)-6-d-ribitylaminouracil ，简称5-OP-RU）水平直接相关，而这些衍生物可以经由体液在机体循环。那么，5-OP-RU是否可以通过粘膜屏障，到达胸腺，与胸腺直接作用。作者发现，在体外，5-OP-RU活化胸腺细胞的水平高出脾脏细胞五十倍之多；在体内，腹腔注射的5-OP-RU也可以被胸腺细胞所捕获，并且，诱导内源性MAIT17的增长。这些结果说明，维生素B2的衍生物5-OP-RU可以进入胸腺，诱导MAIT17。

最后，作者想确认，5-OP-RU来源于菌群，而不是其它合成代谢途径。作者在大肠杆菌中构建了两个维生素B2合成酶类敲除菌株，一个是上游的RibD敲除，一个是下游的RibE敲除，并将这两个菌株植入GF小鼠中。作者发现，RibD敲除菌株不可以诱导胸腺中的MAIT和MAIT17，而与此菌株同时加入5-OP-RU，MAIT和MAIT17的水平就有了一定程度的恢复。因此，作者得出结论，菌群所产生的5-OP-RU可以调控胸腺中MAIT细胞的增长发育。

总之，在该篇文章中，作者给出了翔实的论据，证明菌群产物5-OP-RU可以进入胸腺，通过激活TCR信号，诱导MAIT。这篇文章的亮点有两处，一是探讨了菌群和宿主之间的相互关系，并且这种关系，不一定只是发生在直接接触的器官，比如消化道之中，也可以通过代谢产物，进入体液循环，最终影响宿主远端的其它器官。二是找到了维生素B2衍生物5-OP-RU这样的物质，实实在在进入胸腺，行使功能，这对临床和药物研发具有积极意义。

原文链接：

https://science.sciencemag.org/content/early/2019/08/28/science.aaw2719?rss=1

参考文献

1. K. Franciszkiewicz, M.Salou, F. Legoux, Q. Zhou, Y. Cui, S. Bessoles, O. Lantz, MHC class I-relatedmolecule, MR1, and mucosal-associated invariant T cells. Immunol. Rev. 272, 120–138 (2016).

2. S. Mondot, P. Boudinot, O.Lantz, MAIT, MR1, microbes and riboflavin: A paradigm for the co-evolution ofinvariant TCRs and restricting MHCI-like molecules? Immunogenetics 68, 537–548 (2016).

3. I. Magalhaes, K. Pingris, C. Poitou, S. Bessoles, N.Venteclef, B. Kiaf, L. Beaudoin, J. Da Silva, O. Allatif, J. Rossjohn, L.Kjer-Nielsen, J. McCluskey, S. Ledoux, L. Genser, A. Torcivia, C. Soudais, O.Lantz, C. Boitard, J. Aron-Wisnewsky, E. Larger, K. Clément, A. Lehuen, Mucosal-associated invariant Tcell alterations in obese and type 2 diabetic patients. J. Clin. Invest. 125, 1752–1762 (2015). 

4. Y. Miyazaki, S. Miyake, A.Chiba, O. Lantz, T. Yamamura, Mucosal-associated invariant T cells regulate Th1response in multiple sclerosis. Int. Immunol. 23, 529–535(2011).

5. O. Rouxel, J. Da Silva, L.Beaudoin, I. Nel, C. Tard, L. Cagninacci, B. Kiaf, M. Oshima, M. Diedisheim, M.Salou, A. Corbett, J. Rossjohn, J. McCluskey, R. Scharfmann, M. Battaglia, M.Polak, O. Lantz, J. Beltrand, A. Lehuen, Cytotoxic and regulatory roles ofmucosal-associated invariant T cells in type 1 diabetes. Nat. Immunol. 18, 1321–1331 (2017).

6. N. E. Serriari, M. Eoche,L. Lamotte, J. Lion, M. Fumery, P. Marcelo, D. Chatelain, A. Barre, E.Nguyen-Khac, O. Lantz, J.-L. Dupas, E. Treiner, Innate mucosal-associatedinvariant T (MAIT) cells are activated in inflammatory bowel diseases. Clin. Exp. Immunol. 176, 266–274 (2014).

7. A. Varelias, M. D. Bunting,K. L. Ormerod, M. Koyama, S. D. Olver, J. Straube, R. D. Kuns, R. J. Robb, A.S. Henden, L. Cooper, N. Lachner, K. H. Gartlan, O. Lantz, L. Kjer-Nielsen, J.Y. W. Mak, D. P. Fairlie, A. D. Clouston, J. McCluskey, J. Rossjohn, S. W.Lane, P. Hugenholtz, G. R. Hill, Recipient mucosal-associated invariant T cellscontrol GVHD within the colon. J. Clin.Invest. 128, 1919–1936 (2018).

8. H. F. Koay, N. A. Gherardin, A. Enders, L. Loh, L. K.Mackay, C. F. Almeida, B. E. Russ, C. A. Nold-Petry, M. F. Nold, S. Bedoui, Z.Chen, A. J. Corbett, S. B. G. Eckle, B. Meehan, Y. d’Udekem, I. E. Konstantinov,M. Lappas, L. Liu, C. C. Goodnow, D. P. Fairlie, J. Rossjohn, M. M. Chong, K.Kedzierska, S. P. Berzins, G. T. Belz, J. McCluskey, A. P. Uldrich, D. I.Godfrey, D. G. Pellicci, A three-stage intrathymic development pathway for themucosal-associated invariant T cell lineage. Nat. Immunol. 17, 1300–1311 (2016).

9. E. Treiner, L. Duban, S.Bahram, M. Radosavljevic, V. Wanner, F. Tilloy, P. Affaticati, S. Gilfillan, O.Lantz, Selection of evolutionarily conserved mucosal-associated invariant Tcells by MR1. Nature 422, 164–169 (2003).