凶残！化疗时，癌细胞通过同类相食来度过难关，然后再伺机反扑，导致癌症复发

来源：BioWorld

说起p53，相信大家都不陌生，它是由TP53基因编码的一种核内磷酸化蛋白。p53是迄今为止发现的与人类肿瘤相关性最高的基因。过去一直把它当成一种癌基因，直至1989年才知道起癌基因作用的是突变的p53，后来证实野生型p53是一种抑癌基因。

在所有恶性肿瘤中，50%以上会出现该基因的突变。由天然的野生型p53控制着细胞周期的启动、DNA损伤修复或诱导损伤细胞凋亡或细胞周期停滞，而其中一种细胞周期停滞被称为细胞衰老。衰老的细胞会分泌促进肿瘤生长、存活和转移的因子。

癌症治疗过程中经常使用的化疗药物如阿霉素通过破坏DNA来杀死癌细胞，但在最初治疗后幸存的癌细胞很快就会引起肿瘤复发。这是乳腺癌治疗中的一个特殊问题，乳腺癌通常是TP53野生型，在化疗治疗中，野生型TP53优先诱导癌细胞停止增殖并进入一种休眠但代谢活跃的状态，称之为细胞衰老，而非细胞凋亡。这些衰老的癌细胞还会产生大量的炎症分子和其他可以促进肿瘤再生的因子。因此，化疗治疗的具有野生型TP53基因的乳腺癌患者易于复发并且存活率较低。

因此，了解肿瘤细胞的特性对于解释为什么一些肿瘤细胞可以在化疗后存活和复发是至关重要的。

2019年9月17日，美国杜兰大学医学院的研究人员在 Journal of Cell Biology 杂志发表了题为：Chemotherapy-induced senescent cancer cells engulf other cells to enhance their survival 的研究论文。

该研究揭示了一个前所未知的现象，化疗过程中，一些癌细胞经常以惊人的频率吞噬邻近的衰老或非衰老肿瘤细胞，然后通过溶酶体处理并分解被吞噬的细胞，为其自身提供能量而在化疗中幸存下来，这些癌细胞还会产生大量的炎症分子和其他可以促进肿瘤再生的因子。化疗结束后，这部分幸存的癌细胞很快就会引起肿瘤复发。

在这项新研究中，研究人员发现，在接触阿霉素或其他化疗药物后，衰老的乳腺癌细胞经常吞噬邻近的癌细胞。研究人员不仅在实验室培养的癌细胞中，而且在小鼠体内生长的肿瘤中观察到这种令人惊讶的行为。研究人员发现，肺癌和骨癌细胞在衰老后也能够吞噬邻近细胞。

研究人员将表达GFP和mCherry的混合细胞群体分别接种到4226和MCF-7细胞系（（由p53野生型小鼠乳腺肿瘤（MMTV）- Wnt1肿瘤产生的细胞系）中，然后用或不用阿霉素处理24小时。8 d后，研究人员发现一种颜色的大型衰老细胞包含另一种颜色的大囊泡。经常观察到GFP阳性肿瘤细胞不仅包含mCherry囊泡，而且还包含具有完整DAPI阳性核的大mCherry细胞。这些囊泡很少出现在未经处理的增殖细胞中。这些数据表明，化学疗法诱导的衰老细胞中具有大的囊泡，这些囊泡显然源自培养物或肿瘤中的其他邻近细胞。

除了衰老细胞吞噬另一个细胞外，研究人员还观察到许多衰老细胞吞噬多个完整细胞或吞噬正在吞噬其他细胞的细胞的例子。研究发现，仅在诱导细胞衰老程序后第4天开始吞噬，并在第6天达到最高水平。在第4天之前，尽管细胞具有DNA损伤，p53活化，p21表达，DNA损伤信号和许多其他表型，但这些细胞并未吞噬。这些数据表明化疗诱导的衰老细胞以高频率吞噬邻近的衰老细胞和健康/增殖细胞。

随后研究人员发现，衰老的癌细胞会激活一组通常在白细胞中活跃的基因，这些基因会吞噬入侵的微生物或细胞碎片。在“吃掉”他们的邻居之后，衰老的癌细胞通过将它们输送到溶酶体来消化它们，溶酶体是在衰老细胞中也具有高活性的酸性细胞结构。

重要的是，研究人员确定这一过程可以帮助衰老的癌细胞保持活力。吞噬相邻细胞的衰老癌细胞在培养中存活的时间长于衰老的癌细胞。研究人员怀疑，吞噬邻近细胞可能会为衰老的癌细胞提供生存所需的能量和物资，并产生驱动肿瘤复发的因素。

由于乳腺癌患者在化疗后发生TP53介导的癌细胞衰老，其反应和生存率较差，抑制这一过程可能会为乳腺癌患者提供新的治疗机会。

论文链接：

http://jcb.rupress.org/content/early/2019/09/16/jcb.201904051