中国人民大学Chem：介离子卡宾（MIC）催化醛的氢氘交换反应

来源：X一MOL资讯

氘标记化合物在有机反应机理分析、分析测试、材料科学、生命科学和医药学等领域也有着十分重要的应用。基于氘标记化合物的同位素稀释质谱法已经广泛应用于定量分析，其受基质效应影响小，有着快速、准确、高灵敏度和重复性好的优点。氘标记药物分子也广泛应用于药物代谢过程分析和临床药物代谢动力学研究。通过对C-H键的活化，进而发生氢氘交换反应，是合成氘标记化合物的重要方法。选择性氢氘交换，特别是在活泼烷基、苄位、杂原子邻位、芳香环和烯烃上的交换近年来取得了一系列重大进展。但对于醛基氢的氢氘交换反应，研究还非常少，目前仅局限于贵金属铱/钌催化芳香醛上醛基的氢氘交换上。另一方面，氮杂环卡宾（NHC）通过与醛形成Breslow中间体进而实现醛的极翻转活化已经有半个多世纪的研究历史，然而对其最简单的反应形式，即NHC催化的醛基氢氘交换，仍然没有实现。主要的原因在于无法阻断安息香缩合反应及缺乏对活化的可逆性研究。

近日，中国人民大学闫晓宇课题组同韩国梨花女子大学Jean Bouffard教授和美国加州大学圣地亚哥分校Guy Bertrand教授合作，基于课题组发展的系列1,2,3-三唑卡宾（即介离子卡宾，MIC），通过阻断安息香缩合反应实现了无金属催化下醛的氢氘交换反应，反应具有非常好的底物普适性和官能团兼容性（图1）。该工作近期发表在Cell姊妹刊Chem 上，第一作者为中国人民大学化学系博士生刘伟。

图1. MIC催化醛的氢氘交换反应。图片来源：Chem

作者首先对MIC的反应特性进行了深入的研究，发现其表现出与传统NHC不同的反应性能。当MIC与计量的醛发生反应时，不仅检测到正常Breslow中间体B的生成，同时伴随着醛-卡宾加合物C的生成（图2）。通过核磁表征、氘解实验、B/C共轭酸3a的单晶及B的甲基化类似物B'的单晶，证实了反应体系中B/C的存在。理论计算表明B/C及起始原料（A1+1a）之间的能量非常接近。实验也证实了B、C和起始原料（A1+1a）存在着快速可逆的平衡。另外，通过理论和实验也证实了在MIC-甲醇催化体系中安息香缩合反应被明显的抑制。

图2. MIC与醛的反应性质研究。图片来源：Chem

基于对MIC的性质研究，作者将这一特性应用于催化醛的氢氘交换反应中。通过对催化体系的优化，确定了最佳反应条件。对于多种芳基、杂芳基、烯基和烷基醛，都可以以理想的氘代率得到选择性醛基氘代的产物（图3）。

图3. 醛的氢氘交换反应的底物适用性。图片来源：Chem

作者进一步将得到的氘代茴香醛转化为一系列氘标记的化合物，如β-氘代共轭烯酮、氘二氟甲基化合物、手性亚甲基化合物和氘标记杂环化合物等（图4）。

图4. 氘代醛应用拓展。图片来源：Chem