Cell Reports：胡志涛团队等揭示突触可塑性的多样性的分子机制

来源：BioArt

大脑神经元细胞之间相互连接形成突触结构（Synapse）从而使得神经信号在神经系统中能够快速准确的传递。突触前的神经递质分子例如乙酰胆碱，谷氨酸，多巴胺，和γ-氨基丁酸被包装在直径约20纳米的突出囊泡（Synaptic vesicle）中，并在突触区域通过囊泡和质膜的融合（又称神经囊泡分泌）而被释放。神经递质进一步结合突触后质膜上的神经递质受体从而激活下游的信号通路。这种神经信号传导的方式保证了神经元之间的相互通讯，并且直接决定了我们的认知和行为，包括学习记忆。而且，突触功能紊乱已经成为很多神经系统疾病的原因。

突触的活动并不是单一不变的，它会根据神经元的活动变化调节其释放神经递质的能力，也称为突触可塑性，这是构成学习记忆的基础。更重要的是，突触可塑性在很多神经元类型中都表现出多样性。即使单个突触也会表现出短时程抑制或者短时程增强，从而引起不同表现形式的可塑性。研究表明这种多样性和神经递质的释放概率紧密相关。然而介导突触释放概率及其变化性的分子机制还一直困惑着神经科学领域的专家。目前这个领域最核心的问题是如何理解不同的突触蛋白在介导神经囊泡释放过程中的具体作用。

Munc13-1是目前已知的介导神经囊泡释放的最重要的突触蛋白之一。尽管它调节神经囊泡分泌的机制还并不十分清楚，但它通过自身的MUN功能域催化囊泡释放过程的核心复合体（SNARE complex）被认为是它最主要的调节方式。在Munc13-1或者它的同源物UNC-13敲除的神经元中，神经递质释放过程几乎被完全阻断。因此Munc13蛋白家族也一直被认为主要在促进囊泡分泌过程中起作用。作为Munc13家族中最重要的成员之一，Munc13-1在很多突触类型中都起着主要作用。它由很多个不同的功能域组成，并且每个功能域都有不同的结合对象。这种复杂的结构组成有可能赋予Munc13-1不同的调节功能。但是目前对于不同的功能域在调节分泌过程中的具体作用还依然不是很清楚。这些对于我们了解Munc13-1这个复杂的蛋白的功能是十分必要的。

近日，澳大利亚昆士兰大学脑研究中心（Queensland Brain Institute，QBI）的胡志涛博士带领其团队在Cell Reports杂志上发表题为A Hyperactive Form of unc-13 Enhances Ca2+ Sensitivity and Synaptic Vesicle Release Probability in C. elegans的论文（第一作者为QBI的李雷博士和刘浩文博士）【1】，研究了Munc13-1在秀丽线虫中的同源物UNC-13中不同功能域的作用，系统地报道了UNC-13蛋白的功能域（X，C1，C2B）在神经递质释放过程中的抑制分泌作用，从而揭示了UNC-13功能的多样性。

这项研究发现UNC-13蛋白的多个功能域有着很强的分泌抑制作用，把这些功能域分别敲除能够引起明显的神经递质分泌增加。如果把已知的抑制性功能域全部移除，UNC-13蛋白介导的神经递质释放概率达到了目前已知的各种突变体中的最高水平。因此这种情况下的UNC-13被称为超级UNC-13（super UNC-13，sUNC-13）。并且sUNC-13使的神经囊泡释放的钙敏感性得到极大提高，囊泡在囊泡库中的循环变得非常快。

这项研究结合胡志涛博士实验室之前的研究（Liu et al., eLife, 2019; 刘浩文和李雷博士为第一作者)【2】和其合作者Jeremy Dittman实验室的研究（Michelassi et al.,Neuron，2018）【3】清晰地阐述了UNC-13/Munc13蛋白不同的功能域之间是如何通过改变和不同的突触蛋白和质膜的结合来促进或者抑制神经囊泡分泌。做为介导神经囊泡分泌最重要的突触蛋白之一，UNC-13功能的多样性为突触释放概率和可塑性的多样性提供了直接的分子机制。

研究人员进一步发现sUNC-13是通过极大地提高Syntaxin的开放几率而提高囊泡释放概率。最近德国马克普朗克的Nils Brose的研究发现人类的UNC-13A基因中的一个氨基酸突变引起了明显的神经囊泡释放增加，并且携带这个基因突变的家族的人表现出明显的运动障碍和自闭症症状【4】。结合研究人员近期的研究，这些发现从根本上改变了我们对UNC-13功能的认识。尤其是在生理条件下，UNC-13在调控神经囊泡释放过程中的功能多样性为神经可塑性的多样性提供了直接的分子机制。

总之，这一研究表明UNC-13蛋白中有些功能域同时具备对突触释放概率的双向调节作用，未来这些研究结果的发表又会使我们对这个重要的突触蛋白的功能有更为清晰的认识。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(19)31051-4

参考文献

1. Li, L. et al. A Hyperactive Form of unc-13 Enhances Ca2+ Sensitivity and Synaptic Vesicle Release Probability in C. elegans. (2019). Cell Reports 28, 2979-2995.

2. Liu, H. et al. Heterodimerization of UNC-13/RIM regulates synaptic vesicle release probability but not priming in C. elegans. (2019). eLife 8: e40585

3. Michelassi, F., Liu, H., Hu, Z. & Dittman, J. S. A C1-C2 Module in Munc13 Inhibits Calcium-Dependent Neurotransmitter Release. (2017). Neuron 95, 577-590 e575.

4. Lipstein, N. et al. Synaptic UNC13A protein variant causes increased neurotransmission and dyskinetic movement disorder. (2017). The Journal of Clinical Investigation 127, 1005-1018.