转录组测序“指证”老年性黄斑变性更多遗传线索

来源：生物通

眼科研究所的科学家领导了一项合作工作，重点研究了年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）相关基因。

AMD是65岁以上人群视力丧失和失明的主要原因。2月11日发表在Nature Genetics杂志上的这篇文章提供了一幅更广泛和深入的了解AMD遗传贡献的图片，并为治疗提出了新途径。

“在刑事调查中，不同的罪犯被锁定在34个邮政编码的52条街道中，”本研究主要作者、美国国立卫生研究院神经生物学神经退行性变和修复实验室主任Anand Swaroop博士说。“以此类比，我们的发现相当于确定了真正的嫌疑人——即我们可以重点调查的直接靶标。”

在此之前，Swaroop和同事们比较了患有AMD的人群，并确定了34个小基因组区域（被称为基因座，loci），以及这些基因座中与AMD显著相关的52个基因变体。“然而，与其他常见和复杂的疾病一样，大多数变体最终并没有出现在基因组的蛋白质编码区，它们是如何对AMD产生生物学效应的？这让我们十分困惑，”Swaroop说。

于是，研究人员探讨了这些变体是否可能增强AMD相关基因，例如启动某些基因的启动子或增加某些基因活性的增强子等。如果变异真能调节基因表达，另一关键的问题仍然存在：变异调节哪些基因？

Swaroop课题组分析了来自已故人类供体的453个视网膜（受AMD影响的主要眼组织），其中有人是AMD患者，有人不是。分析涉及对每个视网膜RNA进行测序，共鉴定出13662个蛋白质编码序列和1462个非蛋白质编码RNA序列。

为了寻找调节视网膜基因表达的遗传变异，他们采用表达数量性状基因座（eQTL）分析。计算方法使研究人员能够检测出视网膜中表达的基因与之前确定的900万个基因突变之间的模式关系。具体地说，他们寻找的是对AMD患者和非AMD患者基因表达变化负责任可能性较高的变体。分析指出，早期研究确定的34个AMD基因座中，有6个是靶向疾病的。

此外，将这些数据与早期的AMD研究结合起来还确定了另外3个靶向AMD基因，它们从未在AMD中被证明过起作用。这项分析还提示了多达20个额外的候选基因，为AMD病理学相关基因和通路提供了洞察力。

“到目前为止，AMD的大多数研究都集中在DNA的遗传变异分析上，这项研究首次利用到转录组（RNA）数据，扩展了AMD的基因结构，”目前在贝勒医学院就职的Rinki Ratnapriya博士说。

最有可能的靶基因是B3GLCT和BLOC1S1，它们可能直接影响AMD相关的细胞功能，如信号传导、蛋白质分解和处理、细胞外基质的稳定性和细胞分布的基础建设。

“重要的是，定义基因变异如何影响基因的表达能力，为观察眼睛的生物学开辟了全新的方向，”Swaroop说。

他们开发了一个视网膜基因表达数据库，EyeGEx，为视觉研究人员提供了除AMD以外其他疾病（如糖尿病视网膜病变和青光眼）的遗传线索。

AMD是一种复杂的疾病，受遗传和行为因素混合影响，病因目前尚不清楚。但人们发现，例如吸烟会增加患病风险，而吃绿色蔬菜和鱼类则会降低患病风险。需要更多研究来了解这些环境因素如何与基因相互作用，从而促进疾病的发展和其严重性。

未来的研究中心可能旨在解释靶向AMD基因的功能，以确定它们与AMD病理学的关系，并寻找新治疗策略靶点。

参考文献：

Retinal transcriptome and eQTL analyses identify genes associated with age-related macular degeneration