JEM：南京医科大学杨硕团队揭示小鼠变态反应性脑脊髓炎发生的新机制

来源：iNature

发性硬化症是一类以中枢神经脱髓鞘损伤为病变基础的神经炎症性免疫疾病，全球约有250多万名患者，是青壮年致残性神经疾病之一。大量研究表明，T细胞在发病过程中的异常激活对疾病的发生发展具有关键作用。因此，深入了解多发硬化症T细胞异常激活背后的免疫细胞分子事件对理解该病发生的免疫学机理，进而开发有效诊治方法具有重要意义。

2019年8月29号，南京医科大学杨硕研究团队在Journal of Experimental Medicine上在线发表了题为Gasdermin D in peripheral myeloid cells drives neuroinflammation in experimental autoimmune encephalomyelitis的研究论文。 该研究为理解多发性硬化症发生的免疫学机理提供了新的视角，并为多发性硬化症治疗和以GSDMD为靶点的药物开发提供了理论基础。

多发性硬化症(MS)是一种不可治愈的进行性中枢神经系统炎症性疾病，具有神经病理学特征，包括炎性脱髓鞘、慢性轴突损伤和神经变性。然而，MS的病因尚不清楚，病因不明。

实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)是研究MS最常用的动物模型，因为它与MS具有共同的神经病理学特征，有助于确定免疫事件对MS发展的贡献。EAE由髓鞘特异性T细胞介导，这些T细胞被激活于外周淋巴器官，然后通过跨越血脑屏障而迁移到中枢神经系统，介导炎症反应，导致脱髓鞘和神经变性。此外，许多证据表明，先天免疫细胞在EAE过程中起着关键作用。髓系细胞，如树突状细胞(DC)和巨噬细胞，作为介导细胞免疫反应的APC，通过处理髓鞘抗原和提出髓鞘抗原供T细胞识别。

此外，髓系细胞产生细胞因子和趋化因子，这些细胞因子和趋化因子分别促进幼稚CD4 T细胞向T辅助型(Th1)和Th17细胞系的激活和分化，以及效应T细胞向中枢神经系统(CNS)的易位，这些都与EAE的进展有关。此外，外周髓样细胞本身也可以被纳入中枢神经系统，并与中枢神经系统内的固有免疫细胞(如小胶质细胞和星形胶质细胞)一起，促进EAE中的神经炎症，从而造成神经元损伤。

 Gasdermin D（GSDMD）是近年发现的介导细胞焦亡（炎性死亡）关键效应分子，被称为“细胞焦亡执行者”，在炎症反应过程中有着重要作用。该研究发现细胞焦亡效应分子GSDMD蛋白在模拟多发性硬化症发病的实验性变态反应性脑脊髓炎小鼠中，能够通过介导外周髓系细胞炎性死亡，引发炎症微环境形成，进而促进T细胞在外周淋巴器官中的激活和分化，加剧疾病的发展，当给予细胞焦亡抑制剂后可显著缓解小鼠多发硬化症临床症状。

原文链接：

http://jem.rupress.org/content/early/2019/08/28/jem.20190377