鲁青团队揭示髓母细胞瘤的细胞起源及肿瘤发生和复发的级联信号通路

来源：BioArt

原标题：Cancer Cell：鲁青团队揭示髓母细胞瘤的细胞起源及肿瘤发生和复发的级联信号通路

髓母细胞瘤是恶性程度最高的儿童脑肿瘤，常见于脑后颅窝，约占所有儿科脑肿瘤的25％。尽管目前治疗方法有了很大改进，但患者的预后情况依然非常严峻。并且存活的原发肿瘤病人治疗后经常附带严重的副作用和肿瘤复发。复发肿瘤病人死亡率接近百分之百，至今未有有效的治疗措施。转录组学，基因组学，表观基因组学和蛋白质组学谱表明人类髓母细胞瘤是高度异质的。临床上髓母细胞瘤分为四个主要亚型：Wingless（WNT）亚型，Sonic Hedgehog（SHH）亚型，第3亚型和第4亚型；每一亚型内部也存在不同的类型。SHH亚型是髓母细胞瘤中的一个主要亚型。肿瘤干细胞的异质性和复杂性被认为是髓母细胞瘤发生和复发的重要原因，而我们对这方面的了解还极其有限。

2014年，美国辛辛那提儿童医院医学中心脑肿瘤中心主任鲁青教授课题组前期研究发现G蛋白α亚基编码基因Gnas是一个新的SHH型髓母细胞瘤的抑癌基因，该基因的功能丧失突变和低表达与患者的生存率成负相关【1】。

2019年8月29日，鲁青教授课题组（共同一作为张立国和贺雪莲研究员，贺雪莲研究员同时也是共同通讯，现在哈佛儿童医院）在Cancer Cell杂志上发表文章Single-Cell Transcriptomics in Medulloblastoma Reveals Tumor-Initiating Progenitors and Oncogenic Cascades during Tumorigenesis and Relapse，进一步利用单细胞转录组学技术分析了髓母细胞瘤小鼠模型和病人SHH型髓母细胞瘤发生和恶化过程中的细胞族群的动态变化，并鉴定了多种具有干细胞特性的肿瘤起始祖细胞类型。 

通常认为髓母细胞瘤起始于颗粒神经元祖细胞，令人惊讶的是，研究人员发现神经胶质祖细胞存在于这些髓母细胞瘤干细胞类群之中。这类存在于髓母细胞瘤中的胶质祖细胞在肿瘤起始过程中大量存在并增殖，随后形成颗粒神经元前体细胞。而肿瘤形成后则转变为少数的静态肿瘤干细胞。重要的是，他们发现在肿瘤复发过程中这类细胞又被重新激活并大量增殖。因此这类神经胶质祖细胞是肿瘤发生和复发的重要因素。

研究人员将这类胶质祖细胞分离并通过小鼠成瘤实验证明它们确实具有肿瘤干细胞的特性。进一步通过转录组学结合染色质免疫共沉淀技术研究发现胶质细胞命运决定因子OLIG2在这类神经胶质祖细胞重编程为肿瘤细胞的过程中起了关键的调控作用。根据临床数据，OLIG2表达水平可以预测人类SHH髓母细胞瘤患者的预后情况。进一步发现OLIG2可激活通过激活一系列的致癌网络，包括下游HIIPO通路和MYCN通路，来促使神经胶质祖细胞向肿瘤细胞的重编程。研究人员发现在髓母细胞瘤小鼠模型中杀死OLIG2表达细胞或敲除OLIG2基因能够显著阻滞肿瘤的生长和提高存活率。并且研究人员针对OLIG2下游HIPPO通路和MYCN通路的小分子抑制化合物设计了联合用药策略，在小鼠肿瘤模型中能抑制肿瘤细胞的增值和促进凋亡，从而大大提高了肿瘤小鼠的生存周期。因此，该研究证明了OLIG2表达细胞以及OLIG2驱动的致癌网络是潜在的髓母细胞瘤的治疗靶点。

研究人员强调称，在将他们的研究结果直接应用于临床治疗之前还需要开展大量进一步的研究。作者们还谨慎地表示，该研究提供的治疗策略是针对SHH亚型髓母细胞瘤的，目前正在对其它亚型的髓母细胞瘤是否有效进行验证，同时测试在小鼠中获得的一些实验结果是否能够用在临床上。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.07.009

参考文献

1. He, X., Zhang, L., Chen, Y., Remke, M., Shih, D.,Lu, F., Wang, H., Deng, Y., Yu, Y., Xia, Y., et al. (2014). The G protein alphasubunit Galphas is a tumor suppressor in Sonic hedgehog-driven medulloblastoma.Nat. Med. 20, 1035–1042.