Cell：酮体产生增强肠道干细胞的再生能力

来源：生物谷

在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院的研究人员发现了生酮饮食或高脂肪饮食的意外效果：高水平的酮体（ketone body），即脂肪分解产生的分子，有助于肠道维持大量的成体干细胞，这是对于保持肠道内壁健康至关重要。他们还发现即便在没有摄入高脂肪饮食的情形下，肠道干细胞会也产生异常高水平的酮体。这些酮体激活了一种众所周知的称为Notch的信号通路，该通路之前已被证实有助于调节干细胞分化。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Ketone Body Signaling Mediates Intestinal Stem Cell Homeostasis and Adaptation to Diet”。

图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.07.048。

论文通讯作者、麻省理工学院科赫综合癌症研究所成员、生物学副教授Omer Yilmaz说，“酮体是代谢物如何指导肠道干细胞命运的首批例子之一。这些酮体通常被认为在营养压力期间在能量维持中起关键作用，它们通过激活Notch通路来增强干细胞功能。不同营养状态或饮食中酮体水平的变化使得干细胞能够适应不同的生理学条件。”在这项针对小鼠的研究中，这些研究人员发现，与摄入正常饮食的小鼠体内的肠道干细胞相比，生酮饮食增强肠道干细胞的再生能力，使得它们能够更好地从肠道内壁的损伤中恢复过来。

一种意料之外的作用成体干细胞可以分化成许多不同的细胞类型，存在于整个身体的多种组织中。这些干细胞在肠道中特别重要，这是因为肠道内壁每隔几天就会更换一次。Yilmaz实验室此前已证实禁食可以增强年老小鼠的干细胞功能，而且高脂肪饮食可以刺激肠道干细胞的快速生长。

在这项研究中，Yilmaz及其团队想要研究代谢在肠道干细胞功能中的潜在作用。通过分析基因表达数据，论文第一作者、Yilmaz实验室成员Chia-Wei Cheng发现参与酮体产生的几种酶在肠道干细胞中要比在其他类型的细胞中更丰富。当摄入高脂肪饮食时，细胞利用这些酶将脂肪分解成酮体，在没有碳水化合物的情况下，身体可以将这些酮体用作燃料。

然而，鉴于这些酶在肠道干细胞中如此活跃，即使在摄入正常饮食的情形下，这些干细胞也会产生异常高水平的酮体。这些研究人员吃惊地发现这些酮体激活Notch信号通路，已知这种信号通道在调节干细胞功能（比如再生受损组织）中起着至关重要的作用。Cheng说，“肠道干细胞可以自我产生酮体，并通过微调一种控制细胞谱系和命运的内在发育途径来维持它们自身的干性（stemness）。” 在小鼠中，这些研究人员发现生酮饮食可以增强这种效果，而摄入这种饮食的小鼠能够更好地再生新的肠道组织。当他们给小鼠喂食高糖饮食时，他们观察到了相反的效果：酮体产生和干细胞功能都下降了。干细胞功能这项研究有助于回答Yilmaz在证实禁食和高脂肪饮食均可增强肠道干细胞功能的之前研究中提出的一些问题。

这些新发现表明任何限制碳水化合物摄入的饮食都可刺激酮体产生，从而有助于促进干细胞增殖。Yilmaz说，“在食物被剥夺期间，酮体在肠道中大量产生并且在保存和增强肠道干细胞活性的过程中发挥着重要作用。当食物不易获得时，肠道可能需要保存干细胞功能，以便当营养物充足时，你会有一群非常活跃的肠道干细胞，这些干细胞能够继续在肠道中定植。”

Yilmaz说，这些研究结果表明，生酮饮食可以促进肠道内的酮体产生，这可能有助于修复肠道内壁遭受的损伤。肠道损伤可能发生在接受放疗或化疗的癌症患者身上。这些研究人员如今计划研究其他类型组织中的成体干细胞是否使用酮体来调节它们的功能。另一个关键问题是酮体诱导的干细胞活性是否与癌症产生有关，这是因为有证据表明肠道和其他组织中的某些肿瘤来自干细胞。Yilmaz说，“如果一种干预措施促进干细胞---一群作为某些肿瘤起源的细胞---增殖，那么这样的干预是否可能会增加癌症风险？这是我们想要了解的。这些酮体在肿瘤形成的早期阶段发挥了什么作用？通过饮食或小分子过多地驱动这种通路是否会影响癌症产生？我们仍然不知道这些问题的答案。”

参考文献：

1.Chia-Wei Cheng et al. Ketone Body Signaling Mediates Intestinal Stem Cell Homeostasis and Adaptation to Diet. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.07.048.2.Study links certain metabolites to stem cell function in the intestinehttp://news.mit.edu/2019/ketones-stem-cell-intestine-0822