首次证实！柳叶刀子刊重磅：靶向CD33竟能解除免疫抑制，CAR-T疗法新突破！

来源：医世象

来自英国伯明翰大学的科学家们发现，已经获批应用于白血病的抗体药物吉妥珠单抗奥唑米星（Gemtuzumab ozogamicin），或许是CAR-T疗法克服实体瘤的关键！

他们于8月26日最新发表在《柳叶刀》子刊EBioMedicine上的研究首次证实，在多种不同类型的恶性肿瘤中，髓源性抑制细胞（MDSC）均表达CD33蛋白，利用Gemtuzumab ozogamicin能够诱导细胞特异性毒性作用消除MDSC，解除免疫抑制。

我们知道，恶性肿瘤患者体内有一群具有免疫抑制功能的骨髓来源的抑制细胞，也就是MDSC。MDSC是肿瘤微环境的重要组成部分，但是一直以来，科学家们都没有特别好的靶向治疗方法来针对这些细胞。

若患者体内的MDSC呈现出较高的水平，那么由于癌细胞对治疗的抵抗性增强，这些患者的预后不仅会更差，而且癌细胞将更容易扩散到人体的其它部位。

当前这项研究中，研究人员对MDSC的粒细胞型(G-MDSC)和单核细胞型(M-MDSC)进行了深入的RNA测序分析。

不同亚型MDSC对人体免疫的抑制作用

他们从200例尚未开始接受治疗的恶性肿瘤新诊断患者（包括成人和儿童）的血液中采集了MDSC，并且展开研究。值得注意的是，这些患者的疾病类型包括有肺癌、胰腺癌、结肠癌、脑癌、头颈部癌、前列腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤和非霍奇金淋巴瘤等。

研究人员发现，MDSC发出的化学信号，能够保护肿瘤细胞免受人体免疫系统以及其它癌症治疗手段的攻击，甚至还能遏制杀伤肿瘤细胞的T细胞活化。

在对患者的血液样本和肿瘤组织样本进行深入的分析后，研究人员惊讶的发现，尽管不同亚型的MDSC具有不同的转录组学特征。但是，在多种不同类型的恶性肿瘤中，CD33蛋白却是这些不同亚型MDSC共同的细胞表面生物标志物。

CD33蛋白是多种类型癌症MDSC的标志物

这个发现的意义非常重大！因为，先前已经有研究人员在肿瘤动物模型中证实，如果能够将抗体药物结合至MDSC的细胞表面，那么免疫系统将获得有效的标记并对MDSC进行破坏，从而能够打破肿瘤细胞的保护层。

但是，想要将这个发现应用在人体临床试验中却一直困难重重。因为，研究人员之前一直不知道怎样才能有效的靶向人体的MDSC，而当前这项研究却为此找到了有效的药物靶点。

基于CD33蛋白是不同亚型MDSC共有的标志物这个发现，研究人员利用靶向CD33的抗体药物Gemtuzumab ozogamicin进行试验。他们惊讶的发现，不仅样本中的MDSC被成功杀死，而且T细胞攻击肿瘤细胞的能力也因此得到了恢复！

G药对CD＋细胞具有明显靶向作用

也就是说，利用CD33靶向药物，研究人员成功的撕掉了肿瘤细胞的保护层，将这些恶性肿瘤细胞再次暴露在了人体免疫系统以及化学治疗的攻击下。

不仅如此，研究人员还观察到，这种新的治疗方法还能够促进CAR-T疗法对实体瘤的治疗效果！CAR-T疗法我们知道，尽管在血癌中展现出了非常可观的效果，但是目前在实体瘤的应用非常有限。

抗体药物影响CAR-T作用机制

以往，活化的MDSC能够抵御免疫细胞到达病灶，并且遏制CAR-T细胞发挥作用。但是，当他们在治疗中加入了Gemtuzumab ozogamicin后，不仅实体瘤的“护盾”MDSC被摧毁，CAR-T细胞的活性也被有效激活了！

研究人员强调，这是史上首次，我们能够有效的靶向作为实体肿瘤细胞屏障的免疫抑制细胞。如果这种方法在临床试验中对患者有效，将改善许多类型癌症的治疗效果。

专家预计这种方法将会对CAR-T疗法产生最大程度的影响。接下来，研究人员将对这种抗体药物的副作用以及其在人体内的作用机制展开更多深入的研究。他们将开展临床试验，详细的评估这种药物在实体肿瘤患者中的安全性和有效性。

参考资料

MDSC targeting with Gemtuzumab ozogamicin restores T cell immunity and immunotherapy against cancers

DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.08.025