Mol  Cell ： 美国科学院院士袁钧瑛揭示调控坏死性凋亡分子机制

来源：iNature

坏死性凋亡是由肿瘤坏死因子α（TNF-α）下游的RIPK1-RIPK3-MLKL信号级联介导的细胞死亡途径，已涉及许多炎性疾病。 TAM（Tyro3，Axl和Mer）受体酪氨酸激酶家族的成员因其抗细胞凋亡，致癌和抗炎作用而闻名。

近期，哈佛医学院袁钧瑛及Ayaz Najafov共同通讯在Molecular Cell 在线发表题为“TAM Kinases Promote Necroptosis by Regulating Oligomerization of MLKL”的研究论文，该研究发现通过调节坏死因子下游的MLKL寡聚化步骤来鉴定TAM激酶作为坏死性凋亡信号传导的关键启动子。 

TAM激酶的药理学或遗传靶向导致在各种细胞模型中有效抑制坏死性凋亡。另外，该研究将MLKL Tyr376的磷酸化鉴定为从TAM激酶到坏死性凋亡信号传导的直接输入点。 MLKL的寡聚化，但不是其膜转运或RIPK3的磷酸化，由TAM激酶控制。重要的是，TAM激酶的敲除和抑制均保护小鼠免于全身性炎症反应综合征。总之，该研究发现免疫抑制剂TAM激酶是促炎性坏死性凋亡的促进剂，揭示了炎症调节的生物学复杂性。

程序性细胞死亡是参与调节多细胞生物的发育，繁殖，免疫防御和组织稳态的基本调节机制。坏死性凋亡是最近发现的坏死细胞死亡途径，由肿瘤坏死因子α（TNF-α），Fas或TRAIL配体下游的RIPK1-RIPK3-MLKL信号级联以及Toll样受体下游信号介导。通过Smac模拟物（例如SM-164）消除凋亡蛋白抑制剂（IAP; cIAP1，cIAP2和XIAP）以及抑制半胱天冬酶（例如，细胞凋亡）使细胞对坏死细胞凋亡敏感。

TAM激酶活性介导坏死性凋亡

坏死性凋亡需要RIPK1和RIPK3的激酶活性，其寡聚化形成坏死因子，导致RIPK3活化，活化的RIPK3反过来使假激酶MLKL磷酸化。磷酸化的MLKL形成寡聚的，膜相关的通道样结构，破坏细胞膜的完整性并导致溶解性细胞死亡。

TAM激酶通过MLKL寡聚化调节坏死性凋亡信号通路

酪氨酸激酶的TAM（Tyro3，Axl和Mer）受体家族成员激活多个信号级联，包括磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K），p38促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）和Rac途径，促进细胞生长，存活和扩散。它们还在炎症的调节和凋亡细胞的清除中起作用。TAM激酶是致癌基因，经常在多种癌症中扩增，其过表达与患者存活率差相关。重要的是，尽管TAM激酶具有抗细胞凋亡作用并被确定为解决炎症的重要介质，但它们在坏死和促炎细胞死亡中的作用尚不清楚。在本研究中，发现通过调节坏死因子下游的MLKL寡聚化步骤来鉴定TAM激酶作为坏死性凋亡信号传导的关键启动子。

文章总结

TAM激酶的药理学或遗传靶向导致在各种细胞模型中有效抑制坏死性凋亡。另外，该研究将MLKL Tyr376的磷酸化鉴定为从TAM激酶到坏死性凋亡信号传导的直接输入点。 MLKL的寡聚化，但不是其膜转运或RIPK3的磷酸化，由TAM激酶控制。重要的是，TAM激酶的敲除和抑制均保护小鼠免于全身性炎症反应综合征。总之，该研究发现免疫抑制剂TAM激酶是促炎性坏死性凋亡的促进剂，揭示了炎症调节的生物学复杂性。

参考信息：

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(19)30394-6#