《Science》荐读：纳米粒子唤醒免疫细胞对抗癌症

在动物实验中，基于纳米粒子的治疗方案不仅清除了原位的乳腺癌肿瘤，还清除了位于身体其他部位的转移瘤。研究人员透露，这些新治疗方案的人体实验将会在接下来几个月中开展。刺激免疫系统对抗肿瘤的研究是目前癌症研究的一个热点。

免疫哨兵，即T细胞，它的职责是发现可疑的目标，如入侵的细菌和潜在的肿瘤细胞等。如果T细胞发现这些可疑目标，就“拉响警报”，激活其他免疫细胞，以产生更强烈的免疫反应。但是，这些T细胞的“警报”功能能够被免疫检查点所沉默。正常细胞表面的蛋白也会抑制免疫反应以防止正常细胞受到自身免疫反应的损害。而狡猾的肿瘤细胞通常会过表达这些检查点分子，减缓甚至终止免疫系统寻找和破坏肿瘤细胞的工作。为了克服这个困难，药剂公司发展了很多不同的抗体蛋白抑制这些过表达的检查点分子，使得免疫系统恢复靶向肿瘤的功能。当肿瘤附近有很多T细胞或者肿瘤细胞已经经历多次突变都会导致更多靶点的产生，T细胞会火力全开针对肿瘤细胞产生免疫响应。但是现存的肿瘤免疫药物只对20% ~ 30%的患者有效。

Jedd Wolchok，一个肿瘤免疫治疗专家说，对于一些患者，即使检查点分子已经被抑制，但是仍只有很少的T细胞浸润到肿瘤细胞附近激活免疫反应。而对于另外一些患者，肿瘤细胞表面没有表达足够多的T细胞靶点，即肿瘤抗原。因此治疗方案仍需要改进。紧接着，肿瘤专家发现，在一些罕见的案例中，患者接受放疗肿瘤变小后，自身免疫反应更加激烈，不仅清除了原位肿瘤，还清除了身体其他部位没有经过放射治疗的转移肿瘤。芝加哥大学的化学家Wenbin Lin，现有研究的作者之一，说道，目前研究人员认为，放射治疗有时能够杀死肿瘤细胞从而向T细胞暴露更多的肿瘤抗原，促使它们靶向更多其它的含有这种肿瘤抗原的肿瘤细胞。于是Lin猜想，他们是否可以使用没有毒性的纳米粒子以类似的方式激活免疫系统。但让纳米粒子逃过免疫系统并不是一件容易的事。如果它们过大，血液中的巨噬细胞会将它们吞噬。而且血液中的蛋白会粘附在纳米粒子表面，促进吞噬过程。近年来，Lin课题组设计了一种制备尺寸在20 ~ 40 nm的纳米粒子的方法，这些纳米粒子尺寸较小，可以避免被巨噬细胞吞噬。他们还在纳米粒子表面包裹一层聚乙二醇，有助于其在体内的长效循环并最终到达目标部位。在纳米粒子内部，他们包裹了高效的光敏剂，将纳米粒子变成肿瘤杀手。在早前的研究中发现，被注射到血液中的纳米粒子能够在体内循环足够的时间，以追踪这些纳米粒子聚集在肿瘤附近的方式。因为肿瘤具有疏松、不完整的血管结构，纳米粒子容易滞留在肿瘤组织，从而被肿瘤细胞摄取、内吞。纳米粒子被肿瘤细胞内吞后，研究人员用近红外光对肿瘤部位进行照射。光敏剂吸收近红外光后产生活性氧分子，即单线态氧，可破坏附近的生物分子从而杀死肿瘤细胞。但是Lin也说，那只是个开始。只有当许多新的肿瘤抗原暴露于免疫细胞（树突状细胞），就好像警察布下一张大网搜捕抗原并将它们呈递给T细胞进行仔细搜查，才有可能让单线态氧发挥特异性杀死肿瘤细胞的作用。即使附近没有很多T细胞，通过这种方法也可以帮助免疫系统增加抗肿瘤效果，。2016年8月，Lin及其同事在Nature Communications的一篇文章称，他们向小鼠血液中注射纳米粒子和检查点抗体，并用近红外光照射肿瘤部位，这种结合的疗法会激发动物自身的免疫系统破坏原位肿瘤及转移肿瘤。但是，这些纳米粒子针对肿瘤也表现出一定的化疗毒性。而作者所希望的是这种方法只会激发自身免疫系统对抗肿瘤。这次，Lin及其同事以携带乳腺癌肿瘤的小鼠为模型，并对其注射纳米粒子和检查点抗体。此次，纳米粒子中不含有额外的毒性物质。然后用近红外光对肿瘤进行照射。在所有案例中，不仅原位肿瘤得到了很好的治疗，肺部的转移肿瘤也被清除。这一工作发表在Journal of the American Chemical Society。Lin说：“我们很惊讶地发现即使没有化疗药物的存在，治疗也能达到相同的效果”。这项工作的参与者之一Wolchok说：“这是一个经过深思熟虑的方法，实验结果也很有趣”。而且这个方法值得进行后期的人体试验。Lin也表示这些试验将会很快开展。芝加哥的团队已经成立了一个公司叫“协同制药（Coordination Pharmaceuticals）”，正募集启动资金，可能在今年下半年开展早期人体试验。