C–H键活化/卡宾插入/Lossen重排/环化反应构建螺环骨架

来源：X一MOL资讯

原标题：Angew. Chem.：“铑”有所为，C–H键活化/卡宾插入/Lossen重排/环化反应构建螺环骨架

含吲哚酮骨架的螺环化合物广泛存在于活性药物分子中。螺环骨架相对于平面的芳香环，空间三维构象大，生物活性和理化性质均得以改变，而且由于其结构新颖，更容易突破专利保护。目前合成该类化合物的方法受限于底物复杂、步骤冗长、条件苛刻、普适性差等问题，越来越多的化学家开始寻求解决方案。C–H 键活化反应具有高效简便、原子经济的特点，而且为简单原料构筑复杂骨架提供了简便的方法。在过去十几年里，化学家们发展了一系列芳基钯/C–H 键活化/亲电插入的串联反应构建含吲哚酮的螺环骨架。此外，Rovis课题组也发展了酰胺导向芳基邻位C–H 键活化/卡宾插入反应构建异吲哚酮骨架。通过烯烃C–H 键活化构建螺环可以引入多取代的吡咯酮片段，然而相比于串联芳基C–H 键活化/环化反应已经被多个课题组实现，串联烯烃C–H 键活化/环化反应构建螺环骨架目前还鲜有报道。最近，中科院上海药物研究所戴辉雄课题组发现在酰胺导向基团作用下，Rh(III) 催化剂可以活化烯烃 C–H 键，进行卡宾插入/Lossen重排/环化反应，得到一系列骨架新颖的螺环分子。相关成果发表在Angewandte Chemie International Edition 杂志，共同第一作者为马彪博士和邬鹏。

图1. Rh(III) 催化 C(sp2)–H 键活化构建螺环在优化反应条件时，作者发现有部分羟基化产物生成。通过添加分子筛除水，或将无机碱去除，可以提高产率，但是羟基化产物比例没有减少。进一步的研究发现温度对反应选择性影响较大，将反应降到-20 ℃时，可以以较好的收率和反应选择性得到目标环化产物。对反应底物的考察，发现丙烯酸酰胺酯底物适用范围广，烷基、芳基、杂芳基取代都不受影响。当烯烃α位为芳基取代时，催化剂可以降到 0.5 mol%，而不影响产率。重氮吲哚酮底物无论是 N 原子，还是芳环上有取代，反应都能顺利进行。

图2. 底物拓展为考察该反应在合成中的应用，作者进行了克级规模的放大，发现可以以几乎定量的收率得到产物。将该反应应用到药物分子pentoxifylline、endofolliculina 和 pregnenolone衍生物的进一步结构修饰中，发现也能顺利进行。

图3. 放大实验和药物分子衍生化为了深入理解反应机理，作者进行了几个控制实验。Lossen重排底物烯基异氰酸酯在标准条件下没有得到目标产物，说明反应优先发生C–H 键活化；H/D交换没有发现烯烃氘代的原料，表明 C–H 键活化是不可逆的；竞争性实验说明反应更偏向于缺电子底物；初步的KIE实验暗示C–H 键活化是该反应的决速步骤。为了验证卡宾插入和Lossen重排反应的顺序，作者将卡宾前体替换成亲核试剂甲醇和苯胺，但是没有检测到相应的Lossen重排产物，说明反应更倾向于以卡宾插入/Lossen重排/环化顺序进行。

图4. 反应机理研究小结中科院上海药物研究所戴辉雄课题组开发了 Rh(III) 催化的C–H 键活化/卡宾插入/ Lossen 重排串联反应。该串联反应条件温和，官能团兼容性强，底物范围广，可以高效快速地构建具有潜在生物活性的吲哚酮类螺环骨架。