来源：BioArt
肝癌作为常见恶性肿瘤，致死率在所有癌症中高居第二【1】。近年来肝癌大规模测序研究发现肝癌基因组的异质性超乎想象【2】，这对于肝癌的精准化医疗无疑是一巨大挑战。因此，系统研究肝癌细胞的药物响应和分子标志物，以及发现新的治疗靶点是一项十分迫切的任务。由大量癌症细胞系构成的细胞系平台能够模拟癌症的遗传异质性和药物响应，通过细胞系平台可以发现与药物敏感性相关的分子标志物【3,4】。但是对于肝癌来说，目前发表的细胞系只有30株左右，不足以反映肝癌的异质性。同时，部分肝癌细胞系也受到了HeLa细胞的污染【5】。因此，建立一个代表性的大规模肝癌细胞系平台对于系统性研究肝癌基因组异质性和药物响应至关重要。2019年8月1日，中科院生物化学与细胞生物学研究所惠利健团队与中国科学院上海营养与健康研究所李亦学课题组、第二军医大学附属东方肝胆外科医院张海斌课题组以及南京大学医学院附属鼓楼医院施晓雷合作，在Cancer Cell 在线发表了A Pharmacogenomic Landscapein Human Liver Cancers。该工作报道了目前最大的肝癌细胞模型平台（包括50株新建立的中国病人来源的肝癌细胞系和31株发表的肝癌细胞系）和最详细的肝癌细胞药物基因组学。通过整合大规模测序和高通量药物筛选数据，研究人员建立了肝癌中基因组变异与药物响应的相关性，发现了新的治疗靶点和分子标志物（图1）。
图1. 肝癌细胞系平台的建立与药物基因组学分析 2016年，惠利健研究团队等证明了肝癌细胞系能保留来源肿瘤的基因组变异谱和基因表达模式，这为肝癌细胞系作为肝癌精准医疗的实验模型奠定了理论性基础【6】。在本工作中，研究者们将肝癌细胞系体外建立的效率提高到50%，建立了50株新的细胞系，整合发表的31株肝癌细胞系，构建了肝癌细胞系平台。通过全基因组和表达谱测序，证明肝癌细胞系平台能反映原位肿瘤80%的异质性。研究者们进一步测试了90种药物在这81株细胞系中的响应情况，整合分析细胞系药物响应和基因组数据，描绘了肝癌药物基因组学的“蓝图”。这些分析发现了新的潜在的治疗策略和分子标志物，如CTNNB1激活突变与抑制HDAC联合致死，DKK1高表达与Sorafenib的敏感性等。 概括起来，该研究主要有以下创新点：
1．优化了体外培养体系，构建了50株新的肝癌细胞系，整合已有的31株肝癌细胞系，构建了目前最大的肝癌细胞系平台；2. 详细描绘了81株肝癌细胞系突变谱和基因表达谱，并提供了肝癌细胞系遗传背景和药物响应数据库；3. 通过整合分析肝癌细胞系药物响应和基因组数据，描绘了肝癌药物基因组学的“蓝图”，发现了新的潜在的治疗策略和分子标志物。近年来建立新一代癌症模型在世界范围内得到广泛关注。该研究建立了具有中国人遗传背景的肝癌细胞模型，提供了宝贵的研究资源，可用于进一步发现新的治疗策略和分子标志物。对于一些频率较低的驱动基因变异，目前没有对应的肝癌细胞系，未来研究一方面可以建立更多的细胞系来覆盖这些基因变异，另一方面可利用基因编辑技术人为在重编程获得的类肝细胞中引入这些基因变异。近期惠利健研究团队等也在Nature Cell Biology报道利用转分化获得的人源肝细胞形成的类器官体，向其中引入肝癌或者胆管癌相关的致癌基因，建立了体外模拟肝癌和胆管癌发生的模型【7】（详见BioArt报道：NCB丨惠利健团队等利用类器官模拟肝癌的发生）。整合这两种策略，可以对目前未覆盖的基因变异进行特定研究，并为研究肝癌起始和发展提供代表性模型。中科院生物化学与细胞生物学研究所邱志欣、章正涛和中国科学院上海营养与健康研究所李虹为本文共同第一作者，中科院生物化学与细胞生物学研究所惠利健、中国科学院上海营养与健康研究所李亦学、第二军医大学附属东方肝胆外科医院张海斌和南京大学医学院附属鼓楼医院施晓雷为本文共同通讯作者。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.07.001 制版人：小娴子参考文献
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