南开大学曹雪涛团队揭示hnRNPA2B1识别病毒DNA并促进IFN-α/β产生

来源：生物谷

原标题：Science：南开大学曹雪涛团队揭示hnRNPA2B1识别病毒DNA并促进IFN-α/β产生

通过模式识别受体（pattern recognition receptor, PRR）识别病毒核酸可触发宿主对病毒的先天免疫应答。这导致促炎细胞因子和I型干扰素的产生，其中NF-κB信号转导调节促炎细胞因子的产生，干扰素调节因子（interferon regulatory factor, IRF）信号转导介导I型干扰素（IFN-I）的产生。通常而言，一旦DNA病毒进入宿主细胞，它们就会在宿主细胞核内释放并复制它们的基因组DNA。然而，在细胞核内识别源自病原体的DNA的过程仍然是个谜。迄今为止，人们仅提出一种称为γ-干扰素诱导蛋白16（IFI16）的蛋白可识别细胞核内的DNA病毒并激活IFN-I的产生和炎症反应。鉴于宿主细胞在细胞核中经常遇到源自病原体的DNA，因此科学家们想要鉴定出细胞核中其他未被描述的促进IFN-1产生的起始因子。人们已鉴定出许多能够识别病毒DNA并诱导IFN-α/β产生的蛋白，比如RNA聚合酶III，IFI16，DNA依赖性干扰素调节因子激活剂（DAI），LRRFIP1（leucine-rich repeat flightless-inter-acting protein 1），LSm14A，减数分裂重组11同源物A（MRE11），异源三聚体蛋白复合物DNA-PK，高迁移率族蛋白（HMGB），DExD/H解旋酶DDX41和环GMP-AMP（cGAMP）合酶（cGAS）。然而，仅细胞质cGAS和DNA-PK经证实在功能上为体内的DNA传感器。此外，还报道了几种蛋白参与DNA病毒诱导的炎症反应，包括AIM2的缺乏，IFI16，Rad50和Sox2。因此，需要更全面地了解针对DNA病毒的先天免疫应答，尤其是关于将细胞核中对源自病原体的DNA的识别与细胞质信号转导的激活相关联在一起的途径。

图片来自Science, 2019, doi:10.1126/science.aav0758。

在一项新的研究中，中国南开大学曹雪涛（Xuetao Cao）院士及其团队研究了与单纯疱疹病毒-1（HSV-1）的基因组DNA结合的核蛋白，以及与在病毒感染后迁移到细胞质中的核蛋白。相关研究结果于2019年7月18日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Nuclear hnRNPA2B1 initiates and amplifies the innate immune response to DNA viruses”。曹雪涛团队发现hnRNPA2B1（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2B1, 异质核核糖核蛋白A2B1）是限制DNA病毒感染的IFN-I产生的核起始因子。在细胞核中直接识别源自病原体的DNA后，hnRNPA2B1转移到细胞质中，从而引发先天性免疫反应。hnRNPA2B1随后同时促进诸如CGAS、IFI16和STING mRNA之类的mRNA进行核-质转移（nucleo-cytoplasmic translocation，即从细胞核转移到细胞质）并在细胞质中表达，这能够扩大抗病毒先天免疫信号转导。这些研究人员报道hnRNPA2B1识别致病性DNA并扩大IFN-α/β产生。一旦遭受DNA病毒感染，位于细胞核中的hnRNPA2B1感知病毒DNA，发生同源二聚化，然后在精氨酸脱甲基酶JMJD6的作用下在Arg226位点发生去甲基化。这导致hnRNPA2B1从细胞核转移到细胞质中，在细胞质中，它激活TBK1-IRF3通路，从而导致IFN-α/β产生。此外，hnRNPA2B1促进N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine, m6A）修饰和CGAS、IFI16和STING mRNA的核-质转移。这接着又扩大了由这些因子介导的细胞质TBK1-IRF3激活。因此，hnRNPA2B1在启动FN-α/β产生和增强STING依赖性细胞质抗病毒信号转导中起重要作用。原始出处：Lei Wang et al. Nuclear hnRNPA2B1 initiates and amplifies the innate immune response to DNA viruses. Science, 2019, doi:10.1126/science.aav0758.