JCI | 邝栋明组揭示免疫微环境调控肿瘤PD-L1异质性和治疗敏感性的机制

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组织免疫微环境既是机体清除肿瘤细胞的战场，又是支持肿瘤生长和转移的土壤，是肿瘤研究领域的前沿热点。近年来，随着组织免疫微环境研究取得的重大进展，已使肿瘤和免疫的基础研究和临床治疗发生了根本性变化。

程序性死亡受体1（PD-1）及其配体（PD-L1，B7-H1）均为肿瘤免疫治疗领域的重要靶点。PD-1主要由耗竭或免疫抑制的淋巴细胞表达，其表达代表了宿主特异性免疫应答缺陷。与之相反的是，PD-L1主要由炎性上皮组织或活化间质免疫细胞表达；以往研究认为，PD-L1表达通常反映了局部环境中存在IFN-γ信号或活化T淋巴细胞，可作为判断肿瘤患者适用于PD-1/PD-L1抗体治疗的生物学指标。尽管如此，临床发现即使是在敏感（PD-L1+）的肿瘤患者中，PD-1/PD-L1抗体也只对一小部分患者有效，提示肿瘤中PD-L1表达很可能反映了更为复杂的免疫微环境或恶性生物学行为，致使其无法精准判断PD-1/PD-L1抗体的疗效。目前，关于PD-L1+肿瘤的免疫微环境组成特征和恶性生物学行为均未被系统的阐述。此外，PD-L1+肿瘤的免疫微环境组成特征是否以及如何影响现行肿瘤治疗策略的疗效？问题亟待被解决。

2019年7月15日，中山大学生命科学学院邝栋明课题组在The Journal of Clinical Investigation杂志发表题目为The local immune landscapedetermines tumor PD-L1 heterogeneity and sensitivity to therapy 的研究论文，揭示了PD-L1+肿瘤免疫微环境存在高度的异质性，发现巨噬细胞和T淋巴细胞释放的炎性介质均参与了PD-L1+肿瘤形成，但巨噬细胞同时赋予了PD-L1+肿瘤可抵抗传统化疗、T淋巴细胞杀伤和免疫检查点治疗的恶性生物学特征。

该研究利用37个群体、32种人类癌症类型、共9769名患者的基因数据，探索了PD-L1+肿瘤的免疫特征。证实：PD-L1+肿瘤无法专属反映组织微环境中存在IFN-γ特征或活化T淋巴细胞，其表达很可能映射了局部微环境中髓系细胞介导的慢性炎症。肿瘤中PD-L1的表达同时受到局部浸润T淋巴细胞及巨噬细胞释放的炎性介质调控，而巨噬细胞和T淋巴细胞的浸润平衡将最终决定了PD-L1+肿瘤患者的疗效。进一步发现，巨噬细胞在诱导PD-L1+肿瘤细胞同时赋予了该细胞诱发血管生成、转移及抵抗传统化疗和细胞毒性T细胞杀伤的恶性生物学行为。与之相反，活化T细胞诱导的PD-L1+肿瘤细胞则易于凋亡，对治疗更敏感。更重要的是，研究人员揭示联合免疫检查点阻断和巨噬细胞清除或抑制NF-κB通路活性的新型治疗策略可有效的抑制肿瘤生长，甚至引起肿瘤完全消退。

该研究揭示了PD-L+肿瘤的免疫组成特征及形成机制。所得结果有望为肿瘤患者免疫检测点治疗实施提供新的预测体系或指标，同时为新的联合免疫治疗方案带来了曙光。

另外，邝栋明教授课题组魏瑗博士（同为J Clin Invest共同第一作者）于2019年5月在Gastroenterology杂志发表研究论文Plasma Cell Polarization to the Immunoglobulin G Phenotype inHepatocellular Carcinomas Involves Epigenetic Alterations and Promotes HepatomaProgression in Mice。该课题组发现肝癌中B细胞的成熟及抗体分泌可显著影响甚至逆转表观遗传治疗的疗效，并提出基于体液免疫阻断以及表观遗传治疗的联合治疗方案，为新型肿瘤免疫治疗策略提供理论依据。

原文链接：

https://doi.org/10.1172/JCI127726