Nature子刊 | 中国药科大学吴照球团队揭示肿瘤遗传新驱动因素

来源：iNature

肿瘤上皮细胞的遗传或表观遗传改变仍然是癌症的重要驱动因素。然而，肿瘤上皮细胞所处的复杂微环境周围的肿瘤基质也可能在肿瘤发生过程中共同进入活化状态。反应性基质作为肿瘤从起始到转移的进展的关键驱动因素，尽管对介导基质和上皮区室之间的连续串扰的信号传导途径知之甚少。锌指转录因子ZEB1通过在肿瘤上皮细胞中诱导上皮 - 间质转化（EMT）被广泛认为是肿瘤侵袭，远处转移，耐药和放射抗性的重要驱动因素。然而，越来越多的证据表明，ZEB1蛋白主要存在于各种人类癌症样本中的肿瘤基质细胞中，包括乳腺癌。肿瘤基质衍生的ZEB1在乳腺肿瘤生长，进展和转移中的作用仍未得到探索。

2019年7月19日，中国药科大学基础医学与临床药学院吴照球团队在Nature Communications上发表题为“A ZEB1/p53 signaling axis in stromalfibroblasts promotes mammary epithelial tumours”的文章，发现基质ZEB1 /p53信号轴以旁分泌方式促进乳腺上皮肿瘤，表明肿瘤基质ZEB1或ZEB1 / p53相互作用的遗传或药理学抑制可能与常规肿瘤上皮靶向治疗相结合是有益的。

组织学分析揭示了PyMT-Fib-WT和PyMT-Fib-cKO肿瘤中肿瘤结构的显着差异。PyMT-Fib-cKO小鼠的原发性乳腺肿瘤的等级低于来自PyMT-Fib-WT小鼠的肿瘤，并且肿瘤区域减少，同时基质中ECM沉积严重受损。此外，在ZEB1缺失的基质中，肿瘤内I型胶原的沉积显着减少。研究人员还评估了基质成纤维细胞衍生的ZEB1失活对癌症相关免疫细胞和内皮细胞募集的影响。与对照同窝小鼠相比，在来自PyMT-Fib-cKO小鼠的原发性肿瘤中检测到CD31阳性内皮细胞的显着减少的浸润。

此外，与PyMT-Fib-WT小鼠的肿瘤相比，PyMT-Fib-cKO小鼠的原发性肿瘤表现出CD45阳性白细胞和F4 / 80阳性巨噬细胞向基质中的募集显着减少。从这些实验中，可以得出结论，基质成纤维细胞中的ZEB1消融导致ECM沉积受损并且减少了乳腺肿瘤内癌相关免疫细胞和内皮细胞的募集。

锌指转录因子ZEB1主要在几种肿瘤的基质中表达，然而，基质ZEB1在肿瘤进展中的作用仍未得到探索。该研究发现在基质中表达高ZEB1水平的乳腺癌患者的无复发生存率显着下降。小鼠乳腺癌模型显示基质成纤维细胞中的ZEB1失活抑制肿瘤的发生，进展和转移。

将其与减少的细胞外基质重塑，免疫细胞浸润和血管生成减少联系起来。基质成纤维细胞中的ZEB1缺失增加了p53向FGF2 / 7，VEGF和IL6启动子的乙酰化，表达和募集，从而减少它们的产生和分泌到周围基质中。重要的是，ZEB1基质缺失的乳腺肿瘤中的p53消融足以恢复受损的癌症生长和进展。研究结果将ZEB1 / p53识别为促进乳腺上皮肿瘤的基质特异性信号传导途径。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-019-11278-7