王辰、代华平课题组揭示衰老导致2型肺泡上皮细胞中转录组水平差异更大

来源：中国科学杂志社

成年2型肺泡上皮（Alveolar type 2，AT2）细胞是肺泡上皮细胞的肺泡干细胞，在肺损伤后具有自我更新和分化为1型肺泡 (Alveolar type 1，AT1)细胞的能力。一般生理条件下，肺组织发生急性损伤后，肺泡能够快速修复并再生出新的肺泡上皮细胞，以恢复完整的上皮屏障。随着年龄的增长，这种肺组织屏障的保护功能逐渐减弱，导致慢性肺疾病的发展。然而，在生理状态和损伤后组织修复过程中，衰老对AT2干细胞的影响仍不明确。

近日，中国医学科学院-北京协和医学院王辰院士、中日友好医院代华平教授团队在Science China Life Sciences发表了题为“Single-cell RNA sequencing profiling of the effects of aging on alveolar stem cells”的研究论文，揭示了衰老可导致小鼠2型肺泡上皮细胞在损伤后基因转录组的变化差异更大。

该课题首先验证了博来霉素（BLM）肺损伤后的老年小鼠比年轻小鼠恢复能力更差，同时，通过与北京生命科学研究所汤楠课题组合作，首次利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术对AT2细胞进行了单细胞测序分析。发现了肺损伤前后AT2细胞基因表达存在明显差异，损伤后的高表达基因主要参与免疫过程及细胞周期过程，说明损伤后的AT2细胞更加活跃。

接下来分别深入分析了生理条件及损伤条件下老年和年轻小鼠AT2细胞的差异，tSNE图显示损伤前老年和年轻小鼠AT2细胞群差异不明显，老年小鼠AT2细胞中高表达的基因主要与免疫反应相关。此外，损伤后老年和年轻小鼠AT2细胞分群较明显，说明衰老对损伤条件下的AT2细胞的影响更大。通过分析损伤后老年和年轻AT2细胞基因表达，我们发现这两群AT2细胞基因表达差异较大，在年轻小鼠中高表达的基因主要涉及到脂类代谢，而老年小鼠中高表达基因主要与免疫反应相关（图1）。

图1. 年轻和老年小鼠AT2细胞对BLM损伤后的差异显著。A表示BLM处理的年轻和老年小鼠第30天的AT2细胞群差异明显。B和D表示BLM处理的老年小鼠AT2细胞中低表达基因主要与脂类代谢过程有关。C和E表示BLM处理的老年小鼠AT2细胞中高表达基因主要与免疫反应过程有关。

该研究结果显示，老年和年轻小鼠中肺泡干细胞在博来霉素损伤条件下反应差异更大，衰老是导致肺损伤修复障碍的重要原因之一。老年小鼠在肺损伤情况下，脂质、固醇代谢相关的基因表达下降，同时，老年小鼠AT2细胞免疫相关的基因表达增高，为后续研究肺部疾病与衰老、免疫反应和/或脂质代谢之间的功能关系提供了重要线索。

王辰院士、代华平教授课题组的吕婷婷博士为该文章的第一作者