斑马鱼研究探秘癌症基因“沉默”机制

斑马鱼的胚胎 图片来源：Michael Geng

一项新研究显示，一种已经保存了4亿多年的表观遗传变化，可以使人类发育后期与癌症相关的一些基因失去活性。表观遗传变化是由DNA控制的一种形式。相关论文近日发表在《自然—通讯》上。

人类某些癌症的基因也存在于斑马鱼体内，但在受精后几小时内就会“沉默”下来。这项研究为人们了解表观遗传学如何在进化历史上调控基因提供了新线索。它还揭示了斑马鱼和人类胚胎中表观基因组“自我重置”的显著差异，并将指导未来表观遗传研究。

领导这项研究的澳大利亚悉尼加文医学研究所发育表观基因组学实验室负责人Ozren Bogdanovic说：“我们已经证明，人类保存下了能关闭与人类癌症相关基因的胚胎事件。这很有趣，虽然我们还不知道为什么会这样，但它表明保持这些基因沉默对人类健康有多重要。”

意想不到的“亲属”

乍一看，人类和斑马鱼（一种原产于南亚的鱼类）似乎没有什么关联，但事实上，两者共同的进化祖先可以追溯到4亿多年前。

从遗传学角度而言，斑马鱼和人类并没有什么不同——共享了大约87%的基因。斑马鱼是开展生命科学、健康科学、环境科学研究的重要模式动物，有“水中小白鼠”之称。

中科院华南植物园研究员陈峰在接受《中国科学报》采访时曾指出，斑马鱼具有繁殖能力强、体外受精和发育、胚胎透明、性成熟周期短、个体小易养殖等特点，使其成为功能基因组时代生命科学研究的重要模式脊椎动物之一。

Bogdanovic团队的研究始于DNA“读取”——他们着手对胚胎发育过程中表观遗传变化的保持进行了研究，这些表观遗传变化控制了DNA“读取”方式。

基因在一定程度上受甲基化控制，甲基化是DNA上的标记，阻止基因被读取。“人体的每一种细胞类型，包括精子和卵子，都有一种独特的DNA甲基化标记模式——DNA上的化学标签可以调节基因活动。”Bogdanovic说。

甲基是由一个碳原子和3个氢原子结合而成的。DNA甲基化涉及甲基修饰DNA分子。作为一种最基本的表观遗传学现象，DNA甲基化即在基因的DNA序列不发生改变的情况下，基因表达发生了改变，是正常发育过程所必需的，但与包括肿瘤发生发展在内的许多重要病理生理过程也密切相关。

在受精后的第一周，人类和其他哺乳动物会“重置”它们的DNA甲基化模式，让胚胎发育并分化成不同的细胞类型。另一波DNA甲基化重置发生在胚胎的原始生殖细胞——精子和卵细胞的前体，时间是在人类胚胎发育的第三和第七周之间。然而，到目前为止，表观遗传重置的原则是否在所有脊椎动物中都是在进化上保守的仍然是个谜。

斑马鱼基因的“父亲形象”

研究人员首先从斑马鱼胚胎中分离出原始生殖细胞（精子和卵子的前体细胞），并生成了全基因组甲基化测序（WGBS）数据——细胞中所有DNA甲基化的快照。

研究小组随后发现了哺乳动物和斑马鱼胚胎DNA甲基化的基本差异。

在人类身上，当卵子受精时，这些DNA甲基化标签大多会被“清洗干净”，然后再次逐渐甲基化，以确保胚胎能够正常发育。相反，斑马鱼胚胎保留了父亲的甲基模式。

在这项研究中，Bogdanovic团队还发现斑马鱼的原始生殖细胞也不会重置它们的甲基化模式，而是继承了父亲的DNA甲基化模式。

这与哺乳动物形成了鲜明对比——哺乳动物原始生殖细胞的DNA甲基化标签会被第二次“扫描清洗”。研究人员表示，这一发现揭示了生殖系统发育的分子原理，并强调斑马鱼是一个有用的实验模型，可研究表观遗传特征是如何代代相传的。

此外，研究人员还筛选了DNA在斑马鱼胚胎发育的4个阶段是如何甲基化的。他们发现有68个基因在胚胎发育早期，即受精后24小时内被甲基化并关闭。

该论文第一作者Ksenia Skvortsova说：“有趣的是，这些基因中的大多数都属于一组叫做睾丸癌抗原（CTA）的基因。我们的研究表明，这些基因是最早在斑马鱼和哺乳动物中被‘沉默’或DNA甲基化靶向的基因。”

古老机制的新见解

CTA的编码基因只在男性睾丸中活跃，且在人类所有其他组织中都是关闭的。由于未知原因，CTA基因在一些癌症中被再次激活，比如黑色素瘤。

“哺乳动物和鱼类在胚胎发育方面有非常不同的策略。”Bogdanovic说，“但尽管有这些策略，它们对CTA基因的控制似乎在整个进化过程中都是守恒的。”

此外，DNA甲基化标记作为一种全新的微创检测方式，只需检测少量组织即可获得足量的DNA用于分析，并能有效识别结直肠癌、肺癌、乳腺癌和肝癌等肿瘤。

美国加州大学圣迭戈分校等机构研究人员发现，利用特定位点DNA甲基化水平的差异，在3个数据库中区分正常组织和肿瘤组织的准确率超过95%，与传统的诊断方法相当，但样本仅需少量，且过程更加简单快捷。

此外，北京燕化医院肿瘤科技术主任、中国抗癌学会北京分会会员李定纲告诉记者，“癌症从基因突变到失控形成肿瘤、出现临床症状一般有较长的演变过程。”因此，对于癌症治疗，还应注意早期筛查。

“但这只是二级预防，一级预防是病因预防，包括免疫预防接种等。”李定纲说。病因预防是针对致病因素的预防措施，分为针对环境的措施和针对机体的措施。这一阶段疾病并未发生，但某些危险因素已经存在，如病原体的感染、精神过度紧张、营养不良等。“这些都会造成疾病发生的危险性提高，而这一阶段的危险因素，有些是可以改变的，如抗感染、心理调整、加强营养等，此阶段可称为易感染期。”

无论如何，斑马鱼研究为了解人类进化提供了新线索，并可能对人类健康的未来产生潜在影响。科学家开始研究以CTA为靶点的药物治疗癌症的潜在效用。“目前的研究提供了更多证据，说明CTA的重要性，以及它们在进化过程中受到了多么严格的控制。”Bogdanovic说。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-019-10895-6