Science 首次发现细胞质中存在能调控天然免疫信号活化的未折叠蛋白应激通路

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天然免疫反应是机体免疫防御的第一道防线，在维持机体免疫稳态中发挥着至关重要的作用。天然免疫反应的起始依赖于模式识别分子 (pattern recognition molecules, PRMs) 对多种多样病原微生物和危险信号的识别。一旦被激活，模式识别分子会聚集组装，形成大的蛋白复合物，也称之为信号小体。信号小体组分众多，结构复杂，为了避免异常活化导致人类多种重大疾病（比如神经退行性疾病）的发生【1-3】，信号小体的组装必须受到严格调控。但是调控信号小体正确折叠和组装的机制目前还鲜有报道。

整合应激反应 (integrated stress response, ISR) 是指氧化应激、氨基酸不足、内质网应激和未折叠蛋白积累等情况下, GCN2, PKR, PERK和HRI等4个关键激酶通过诱导真核细胞起始因子2 (eIF2α)磷酸化以及转录因子4(ATF4) 活化介导的细胞适应性反应。有研究表明，整合应激反应与人类多种重大疾病密切相关，包括肥胖，关节炎，克罗恩疾病，肿瘤和神经退行性疾病【4,5】。但是其在天然免疫反应中的作用目前还不清楚。

2019年7月5日，来自多伦多大学（University of Toronto）的研究人员在Science发表了题为The heme-regulated inhibitor is a cytosolic sensor of protein misfolding that controls innate immune signaling的长文。该研究首次发现了一条与内质网应激反应平行的细胞质中未折叠蛋白应答通路 (cUPR) ——HRI-eIF2α-HSPB8，该通路促进信号小体正确折叠和组装，在天然免疫反应中发挥着重要作用。

在该研究中，作者构建了整合应激反应中关键蛋白eIF2α的位点突变小鼠 (S51A) ，使用多种病原菌以及NOD1/2配体刺激细胞。发现eIF2α突变后，炎症反应的发生显著降低。对其机制进行探究，作者发现在病原菌感染后，eIF2α能够被其上游激酶HRI激活，诱导热休克分子伴侣蛋白HSPB8表达，从而辅助NOD1/2信号小体正确折叠和组装。随后作者探究HRI-eIF2α-HSPB8信号通路对多种天然免疫应答是否具有普遍效应。通过对TLR样受体、NOD样受体、RLR样受体和cGAS-STING信号通路进行检测。作者发现HRI-eIF2α-HSPB8是NOD1/2，MAVS和TRIF下游的关键信号通路，它能够识别这些模式识别分子形成的信号小体复合物，而对无法形成信号小体的Myd88和STING信号通路没有影响。此外，作者还发现能形成淀粉样纤维从而诱导帕金森综合征发生的关键分子α-突触核蛋白也能够发生HRI依赖的免疫应答。

总之，该研究首次发现HRI-eIF2α-HSPB8是一条全新的细胞质中未折叠蛋白应答信号通路。不仅是对内质网中未折叠蛋白应激信号通路PERK/eIF2a/HSPA5的补充，而且还为天然免疫反应精确调控机制研究提供新的视角。此外，作者还暗示HRI-eIF2α-HSPB8可以作为帕金森综合征治疗的潜在靶点。

原文链接：

https://science.sciencemag.org/content/365/6448/eaaw4144

制版人：珂

参考文献

1. R. Marin, Signalosomes in the brain: relevance in the development of certain neuropathologies such as Alzheimer's disease. Front Physiol 2, 23 (2011).

2. R. Marin et al., Oestrogens as modulators of neuronal signalosomes and brain lipid homeostasis related to protection against neurodegeneration. J Neuroendocrinol 25, 1104-1115 (2013).

3. A. Negro, K. Dodge-Kafka, M. S. Kapiloff, Signalosomes as Therapeutic Targets. Prog Pediatr Cardiol 25, 51-56 (2008).

4. H. P. Harding et al., An integrated stress response regulates amino acid metabolism and resistance to oxidative stress. Mol Cell 11, 619-633 (2003).

5. W. Lin et al., The integrated stress response prevents demyelination by protecting oligodendrocytes against immune-mediated damage. J Clin Invest 117, 448-456 (2007).