2019年6月HIV研究亮点进展

来源：生物谷

谷 君 说

人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（lentivirus），属逆转录病毒的一种。

2019年6月HIV研究亮点进展

文/towersimper

HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。自上世纪八十年代以来，艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织（WHO）统计，据估计，2017年，全世界有3690万人感染上HIV，其中仅59％的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法（ART）治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一，因此急需深入研究HIV的功能，以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害，HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作，但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。过去的6月份，有哪些重大的HIV研究或发现呢？生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻，供大家阅读。

doi:10.1016/S0140-6736(19)31288-7在一项针对7800多名非洲妇女的随机临床试验中，来自ECHO临床试验联盟的研究人员发现相比于宫内铜节育器（copper intrauterine device, IUD）和左旋炔诺孕酮（levonorgestrel, LNG）埋植剂，一种避孕注射剂（肌肉储存型醋酸甲羟孕酮, intramuscular depot medroxyprogesterone acetate, DMPA-IM）没有显著增加HIV感染风险。这项首次在非洲地区进行的随机临床试验的结果与30年流行病学研究的结果---指出某些类型的避孕措施与感染上HIV的风险存在潜在的相关性---相反。相关临床试验结果于2019年6月13日在线发表在Lancet期刊上，论文标题为“HIV incidence among women using intramuscular depot medroxyprogesterone acetate, a copper intrauterine device, or a levonorgestrel implant for contraception: a randomised, multicentre, open-label trial”。

关于受HIV感染的T细胞的扫描电镜图，图片来自NIAID。

论文共同作者、美国华盛顿大学的Jared Baeten教授说道，“我们的随机临床试验并未发现这些所评估的避孕方法在HIV感染风险上存在显著差异，并且所有的避孕方法在阻止怀孕方面都是安全且高效的。”论文共同作者、南非维茨生殖健康与艾滋病研究所的Helen Rees教授补充道，“这些结果强调了持续和增加获得这三种避孕方法以及扩大避孕选择的重要性，并辅之以高质量的HIV和性传播感染（STI）预防服务。女性在性健康和生殖健康服务方面的知情选择至关重要。这一证据将加强女性的避孕决策，并协助供应商和决策者提供高质量的以权利为基础的避孕方法。”

doi:10.1001/jama.2019.5397根据美国国家卫生研究院（NIH）下属的国家过敏与传染病研究所（NIAID）专家在JAMA期刊上发表的一篇标题为“Durable Control of HIV Infection in the Absence of Antiretroviral Therapy”的评论文章，实现HIV感染持续缓解而不进行终身的抗逆转录病毒药物（ART）治疗是HIV研究的重中之重。ART治疗涉及每天服用一种药物组合（通常是三种药物，它们一般合并为单个药丸）。ART改变了HIV感染者的生活，使得那些服用这些药物的人能够过上接近正常的生活。NIAID主任Anthony S. Fauci博士及其同事们在文中写道，尽管取得了这样的成功，但是每日服用ART药物的副作用、药丸疲劳（pill fatigue, 译者注：指的是慢性病患者需要长期服用药物，但是持续服药的压力和单调乏味使得这些患者停止服用药物）、耻辱感和高昂费用都促使人们寻找替代方案。因此，科学家们正在寻求让HIV感染充分和持续缓解因而不需要每天服用ART药物的方法。Fauci团队说道，可行的方法必须涉及让HIV感染者遭受最小风险和可控的副作用，并且必须价格低廉且可扩展到数百万人。 在不服用ART药物的情形下，持续的HIV感染缓解的主要障碍是HIV病毒库的持续存在。这些病毒库由含有HIV遗传物质的受到HIV感染的细胞组成，这些被感染细胞能够产生新的HIV病毒颗粒。这些细胞通常处于静止状态，直到它们受到激活后产生HIV。Fauci团队解释道，正在寻求两种途径来实现持续的无ART的HIV感染缓解：完全根除HIV病毒库，这通常被称为“治愈”；持续的病毒学缓解，这将控制HIV复制但不能根除这种病毒。他们概述了为实现这些目标而正处于研究中的具体战略。

doi:10.1038/s41586-019-1250-z广泛中和单克隆抗体（简称广泛中和单抗）可阻止动物模型中的HIV-1感染，这表明引发这些抗体的疫苗对人类具有保护作用。然而，迄今为止，人们尚未能通过疫苗接种诱导充足的血清学反应。在一项新的研究中，为了激活表达多克隆抗体库中广泛中和抗体的前体分子的B细胞，来自美国洛克菲勒大学和加州理工学院等研究机构的研究人员开发出一种称为RC1的免疫原，它便于识别HIV-1病毒包膜蛋白表面上的V3（variable loop 3, 可变环3）-聚糖片段（V3-glycan patch）。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Immunization expands B cells specific to HIV-1 V3 glycan in mice and macaques”。

图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1250-z。

RC1通过在病毒样颗粒上添加聚糖和/或发生多聚化来隐藏非保守的免疫显性区域。用RC1对小鼠、兔子和恒河猴进行免疫触发了靶向V3-聚糖片段的血清学反应。对抗体-包膜蛋白复合物的抗体克隆和它们的低温电镜结构证实，用RC1进行免疫会扩大携带抗V3-聚糖片段抗体的B细胞克隆，这些抗V3-聚糖片段抗体类似于人广泛中和抗体的前体分子。由此可见，就在多克隆抗体库背景下的连续疫苗接种策略而言，RC1可能是一种合适的启动免疫原（priming immunogen）。

doi:10.1001/jama.2019.6390近日，一篇发表在国际杂志JAMA上的研究报告中，来自加利福尼亚大学的科学家们通过研究表示，对于感染HIV高风险的健康人群而言，临床医生应当每天为其提供HIV预防性药物进行HIV感染的干预。最新版的指导方针旨在帮助美国每年减少大约4万例新发HIV患者。对人群进行HIV筛查至关重要，目前美国预防服务工作组(U.S. Preventive Services Task Force)重申了其长期以来的建议，即年龄在15岁至65岁之间的所有人，及任何怀孕的人群，都应该定期接受筛查，而这是及早接受治疗挽救生命治疗的关键一步。研究表明，如果健康人群每天服用特定的HIV药物，就会大大降低其被HIV阳性性伴侣感染或注射毒品感染的几率。这种方法称之为“暴露前预防”（PrEP，preexposure prophylaxis），目前在美国一种名为特鲁瓦达（两种药物组合）的药物被推荐用于HIV感染的预防。美国预防服务工作组表示，PrEP仅适用于高风险感染的人群，这其中就包括有HIV阳性伴侣的人群，没有使用避孕套处于高风险感染的人群以及共用注射器注射毒品的人群等。根据一篇社论文章，研究者表示，目前其它研究人员也敦促使用特鲁瓦达作为高风险HIV感染的预防性手段，去年仅有17%的人群受益于特鲁瓦达处方。根据美国前总统奥巴马提出的医疗保健法，私人保险公司应当遵循美国预防服务工作组关于预防性医疗应该涵盖哪些内容的建议，而且有些公司无需自负费用。研究者表示，由于药物成本是主要的障碍问题，因此如何执行这项最新建议就显得尤为重要了，如果没有保险的话，特鲁瓦达每月平均的零售成本将会达到2000美元；联邦政府上月宣布，对于没有保险的人群而言，特鲁瓦达制造商吉利德科学公司同意每年为多达20万人免费提供PrEP疗法。

doi:10.1038/s41563-019-0385-5在一项新的研究中，来自美国弗雷德哈钦森癌症研究中心的研究人员通过简化将基因编辑指令递送给细胞的方式，朝着让基因疗法变得更加实用的方向迈出了一步。通过使用金纳米颗粒替换灭活病毒，他们安全地在HIV和遗传性血液疾病的实验室模型中递送基因编辑工具。相关研究结果近期发表在Nature Materials期刊上，论文标题为“Targeted homology-directed repair in blood stem and progenitor cells with CRISPR nanoformulations”。 

图片来自the Adair lab at Fred Hutch。

这是第一次使用装载CRISPR的金纳米颗粒来编辑稀有但功能强大的造血干细胞亚群中的基因，其中造血干细胞是体内所有血细胞的来源。这些携带CRISPR的金纳米颗粒成功地对造血干细胞中的基因进行编辑，而且没有毒副作用。论文第一作者、弗雷德哈钦森癌症研究中心博士后研究员Reza Shahbazi博士说，“我们设计了金纳米颗粒，它们能够快速地跨过细胞膜，避开试图破坏它们的细胞器，并直接进入细胞核中进行基因编辑。”7年来，他一直在研究用于药物和基因递送的金纳米颗粒。Shahbazi利用纯化的以液体形式装在一个小实验室瓶子里的实验室级金制成金纳米颗粒。他将纯化的金与导致单个金离子形成微小颗粒的溶液混合在一起，随后他们测量所形成的颗粒的尺寸。他们发现特定尺寸---19纳米宽---是最好的，这是因为它足够大、足够粘，能够将基因编辑工具添加到这些颗粒的表面上，同时又足够小，可以被细胞吸收。

doi:10.1001/jamaoncol.2019.2244最近一项研究结果表明，患有艾滋病毒和多种潜在致命癌症的患者可以使用免疫疗法药物pembrolizumab（即KEYTRUDA）进行治疗。相关研究发表在《JAMA Oncology》杂志上。Fred Hutch研究员和主要作者Tom Uldrick博士说，几乎在所有情况下，在癌症和HIV患者中使用该药物都是安全的。研究作者表示，研究结果可能适用于阻断表面T细胞上称为PD-1或PD-L1受体的五种类似药物。“我们的结论是，抗PD-1疗法适用于艾滋病病毒控制良好的癌症患者，艾滋病病毒和癌症患者可以接受该药治疗，并应纳入未来的免疫治疗研究中，”作者说。总体而言，pembrolizumab在HIV和癌症患者中的安全性与一般人群临床试验中的相似。虽然该研究的主要目的是评估安全性，但它也提供了药物对这些患者的抗癌活性的信息。一名肺癌患者对治疗有完全反应，并且在重要的HIV相关癌症中也观察到治疗效果，包括非霍奇金淋巴瘤，卡波西肉瘤和肝癌等。

doi:10.1212/WNL.0000000000007779肥胖是一种常见的，可改变的心血管和脑血管危险因素。在艾滋病病毒感染者中，肥胖可能导致多系统失调，包括认知障碍。近日，神经病学领域权威取杂志Neurology上发表了一篇研究文章，研究人员评估了体重指数（BMI）和中心性肥胖（腰围[WC]）与特定领域的认知功能以及HIV感染男性（MWH）与HIV未感染（HIV-）男性10年认知下降之间的相关性。该研究共纳入了316名MWH和656名HIV-多中心艾滋病队列研究参与者，基线年龄≥40岁，每2年进行一次神经心理测试，同时进行BMI和WC测量。如果服用≥2种抗逆转录病毒药物，并且在>80％的就诊时HIV-1 RNA<400拷贝/mL，则纳入MWH。混合效应模型包括1996年至2015年的所有访问者，按HIV血清状况分层，并根据社会人口统计学指标、行为学指标和临床特征进行调整。在基线和随访时，分别有8％的MWH和15％的HIV-男性和41％的MWH和56％的HIV-男性≥60岁。 横断面分析，较高的BMI与MWH和HIV男性的运动功能以及HIV男性的注意力/工作记忆呈负相关。WC与MWH和HIV男性的运动功能呈负相关。纵向关联表明，肥胖的BMI与MWH运动功能的急剧下降相关，而在HIV-男性中，肥胖与运动功能、学习和记忆的下降有关。WC或中心性肥胖症表现出相似的关联模式。由此可见，较高的肥胖与较低的认知横断面和较大程度的认知能力下降相关，尤其是在HIV-男性中。超重和肥胖可能是神经系统预后、预防和干预途径的重要预测因素。 

doi:10.1038/s41591-019-0459-6在一项新的研究中，来自美国加州大学伯克利分校的研究人员发现一名中国科学家在去年出生的一对双胞胎婴儿中试图引入的一种基因突变在表面上有助于这两名婴儿抵抗HIV病毒感染，但这也会与生命后期的死亡率增加21%存在关联性。相关研究结果发表在2019年6月的Nature Medicine期刊上，论文标题为“CCR5-∆32 is deleterious in the homozygous state in humans”。

图片来自Nature Medicine, 2019, doi:10.1038/s41591-019-0459-6。

这些研究人员扫描了英国生物库（UK Biobank）中包含的40万多个基因组和相关健康记录，发现携带CCR5基因的两个突变拷贝的人在41～78岁之间的死亡率显著高于携带一个突变拷贝或没有携带突变拷贝的人。论文共同通讯作者、加州大学伯克利分校整合生物学教授Rasmus Nielsen说道，“除了与CRISPR婴儿有关的许多伦理问题之外，事实是，根据目前的知识，在不了解这种突变的全部作用的情况下，试图引入突变仍然是非常危险的。在这种情况下，它可能不是大多数人想要的突变。平均而言，这种突变实际上让你变得更糟糕。”