Cell | 多巴胺受体实时控制联想学习

来源：BioArt

面对外界复杂多变的环境，动物必须学会通过感官系统预测哪些刺激是奖赏或者惩罚，哪些是无关紧要的。常见的联想学习（associative learning）是指包括人类在内的动物可以通过将一个较为中性的条件刺激偶联一个强烈的非条件刺激进而学会两种刺激的相关性。果蝇在训练过程中根据在气味刺激前或后给与的厌恶或奖赏刺激做出积极的或消极的联想反应【1】。参与联想学习的神经回路将感觉信号与奖励或惩罚信号相结合，这些信号由多巴胺能神经元编码。

果蝇嗅觉系统是一个巨大的神经回路，始于果蝇触角上大约1200个嗅觉受体神经元，每个神经元中只存在一种气味受体分子编码识别气味的神经元是被称为凯尼恩细胞（Kenyon cells），这些神经元所在组织被称为蕈形体，是果蝇大脑中与学习和记忆相关的部分。

近日，洛克菲勒大学神经生理学与行为实验室Vanessa Ruta教授在Cell以Article形式在线发表Distinct Dopamine ReceptorPathways Underlie the Temporal Sensitivity of Associative Learning【2】揭示了不同的多巴胺受体信号通路动态调整联想学习过程。

为了能够对果蝇在长达几个小时的时间内进行重复训练和检测，研究人员优化了监测果蝇嗅觉偏好的实验装置，它可以随着时间精确地同时改变气味刺激和增强多巴胺信号。果蝇天生喜欢闻苹果醋的气味，研究人员利用这个特性，将果蝇放入恒定气流的装置中，在逆风侧的上游放置苹果醋，果蝇趋之若鹜逆流而上追逐让它们魂牵梦萦的醋味，行走在逆风中的速度也明显增加。研究人员利用这种行为与光遗传学刺激PPL区神经元配对训练（protocerebral posteriorlateral，简称PPL，为果蝇种编码厌恶刺激的多巴胺神经元），先给光刺激PPL后再给苹果醋气味刺激，称为Forward Conditioning，这样果蝇就变得迟钝了，没有之前那样奋力向前了，这种反应迟钝可持续十分钟左右，此外逆风速度显著下降。而在先给苹果醋气味刺激再给光刺激后，称为Backward Conditioning，令人意外的是果蝇又像之前那样追逐苹果醋气味了。在果蝇中存在调控奖赏刺激的多巴胺神经元信号- protocerebral anterior medial (PAM)，先光激活PAM再给苹果醋气味刺激后可增强果蝇的追逐行为，而在先给苹果醋气味刺激再给光刺激PAM后在很大程度上抑制了果蝇追逐气味的行为，这些结果表明果蝇对关联学习存在时间上的敏感性。

以往研究发现多巴胺神经元可以独立地调控凯尼恩细胞-蕈形体输出神经元之间（KC-MBON）的突触强度【2】，Forward Conditioning训练过程导致KC-MBON 突触信号受到抑制，而 Backward Conditioning训练过程导致KC-MBON突触信号增强，两种形成相反的作用。

那么果蝇体内是如何将这些按照时间先后顺序将嗅觉信号和多巴胺信号刺激进行联想学习的？研究人员将注意力集中在多巴胺受体1（DopR1）和多巴胺受体2（DopR2）身上，它们共表达于凯尼恩细胞，这些受体在记忆的形成和擦除上通常起着相反的作用。当先给光刺激PAM后再给苹果醋气味刺激多巴胺受体1敲除小鼠也并不能表现出奋力追逐的行为，这就表明DopR1敲除后Forward Conditioning对KC-MBON突触信号的抑制作用消失；但先给光刺激PAM还是后给光刺激，DopR2敲除小鼠都能表现出奋力追逐的行为，这就意味着DopR22敲除后，无论是forward还是backward Conditioning，KC-MBON突触强度均处于抑制状态。

总的来说，文章深入简出地揭示了生物体在面对复杂的环境时如何动态的作出联想学习，以便更好的对环境做出应对的分子学机制，研究揭示两种不同的多巴胺受体通过形成不同的KC-MBON突触可塑性，以便于动物实时调整行为。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.05.040

参考文献

1. Ko¨ nig, C., Khalili, A., Ganesan, M.,Nishu, A.P., Garza, A.P., Niewalda, T., Gerber, B., Aso, Y., and Yarali, A.(2018). Reinforcement signaling of punishment versus relief in fruit flies.Learn. Mem. 25, 247–257

2. Annie Handler,Thomas G.W. Graham，Distinct Dopamine Receptor Pathways Underlie the TemporalSensitivity of Associative Learning，Cell 178, 1–16, 2019

3. Cohn, R., Morantte, I., and Ruta, V.(2015). Coordinated and Compartmentalized Neuromodulation Shapes SensoryProcessing in Drosophila. Cell 163,1742–1755