癌细胞太狡猾？代谢可塑性了解一下

来源：生物通

在抗癌大战中人类为何屡屡告负？那是因为敌人太狡猾。当癌细胞遇到威胁时，它们往往会重新编程。于是，美国莱斯大学和贝勒医学院的科学家们开始研究癌细胞如何在恶劣的环境中生存。

近日，研究人员在《美国国际科学院院刊》（PNAS）杂志上发表了他们的成果。他们已建立了一个基本框架，让人们了解当药物或免疫系统阻断癌症转移时，癌细胞究竟如何适应。他们希望从中获得一些线索，以便将来能够更好地对付癌细胞。

这个模型显示了基因调控和代谢通路之间的直接联系，以及癌细胞如何利用它来适应恶劣环境，这一过程被称为代谢可塑性（metabolic plasticity）。

莱斯大学生物物理学家Herbert Levine领导的团队重点研究了氧化磷酸化（OXPHOS）和糖酵解（glycolysis），这些代谢过程提供了细胞增殖所需的能量和化学元件。贝勒医学院Benny Abraham Kaipparettu领导的团队对理论模型进行了验证。在此过程中，研究人员采用了安捷伦Seahorse细胞能量代谢分析系统。

之前的研究表明，在有氧条件下癌细胞倾向于将葡萄糖代谢为乳酸（有氧糖酵解），这被称为Warburg效应。不过，莱斯大学的José Onuchic表示，这并不代表癌细胞会放弃其他机制。“癌细胞的恶性程度越高，它们越有可能通过其他方式获取能量。”

直到最近，人们才开始关注氧化磷酸化，但他们并不了解癌细胞如何调节这两种代谢类型。“我们想知道癌细胞如何协调两者。由于基因调控和代谢通路之间存在广泛的交叉对话，我们认为有必要关注癌症代谢的这两个不同方面，”博士后研究员Dongya Jia谈道。

研究人员还详细介绍了两种蛋白质活性的直接关联：腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和缺氧诱导因子-1（HIF-1）。这两种蛋白质分别作为OXPHOS和糖酵解的主要调节因子，参与了三种主要的代谢通路：葡萄糖氧化、糖酵解和脂肪酸氧化。

Jia的数学模型详细介绍了癌细胞的三种稳定代谢状态有何关联。第一种是糖酵解状态，其特征在于HIF-1的高活性和糖酵解通路的高活性。第二种是氧化磷酸化状态，其特征在于AMPK的高活性以及葡萄糖氧化和脂肪酸氧化等通路的高活性。

第三种则是混合代谢状态，其特征包括AMPK和HIF-1以及糖酵解和氧化磷酸化通路的活性都很高。这个模型表明，HIF-1和AMPK的存在导致混合状态的出现，而这正是当前的癌症疗法难以解决的。

研究人员还发现，与正常细胞相比，癌细胞中HIF-1的稳定化和线粒体活性氧（ROS）生成率的提高都会促进混合代谢状态的出现。众所周知，ROS是具有化学活性的分子，对细胞的信号转导很重要，但高水平的ROS会损伤细胞。

贝勒医学院的团队则利用乳腺癌患者的代谢组学和转录组学数据来验证该模型。之后他们利用转移性三阴乳腺癌细胞开展体外研究，进一步验证了该模型。实验表明抑制细胞的糖酵解活性可激活AMPK，并增强氧化磷酸化。反之亦然。针对糖酵解和氧化磷酸化的抑制剂组合成功阻断了细胞的代谢可塑性。

“在此，我们以一种新颖的方式将基因与代谢相偶联，”Levine说。“不过，这只是代谢通路中的一小部分。还有许多可能性，不包括在我们的模型内。我们还需要一个更完整的故事，才能真正了解发生了什么。”

参考文献：

Elucidating cancer metabolic plasticity by coupling gene regulation with metabolic pathways