Science新闻：制造嵌合体，目标是培育人畜器官

来源：生物通

直接在猪、绵羊或其他动物身上“种”人体器官，然后“收获”这些器官进行移植。

成功的啮齿动物嵌合体实验：含有大鼠心脏细胞（红色）的小鼠胚胎

人体器官短缺使研究人员将目光转向畜牧养殖动物。几家生物公司都在对猪进行基因工程改造，使猪的器官更适合人体。

另外一些科学家则在寻求另外一种不同的解决方案——直接在猪、绵羊或其他动物身上“种”人体器官，然后“收获”这些器官进行移植。

这想法有点让人无法接受，还有一些伦理上的担忧。

但是现在已经有一些研究小组正在攻关：让一个物种的干细胞在另一个物种的胚胎中茁壮成长。

上个月，美国的一个研究小组就在一份预印文章中报道说，他们已经在猴子的胚胎中培育出了猩猩的干细胞。日本也颁布的宽松的法规，鼓励研究人员提高人类细胞在啮齿动物和猪胚胎发育过程中的存活率。

凯瑟西储大学的生物伦理学家Insoo Hyun说，工作将会负责任地进行，像黑猩猩-猴嵌合体这样的努力代表着“小步前进和逐渐收集数据，”他说。“我认为这是一个明智的做法。”

研究人员设想，将人的细胞重编程为原始的发育状态，并将这些诱导多能干（IPS）细胞注射到另一个物种的胚胎中，然后再将胚胎移植到一个代孕体的子宫中，让它们发育成器官供体。

IPS细胞可以来自等待移植的患者，或者更快、更低成本地提前来自其他捐赠者器官细胞，后者只需匹配关键的免疫信号蛋白以防排斥反应。

到目前为止，科学家们已经在啮齿动物身上进行了模拟。2010年，东京大学的干细胞生物学家Hiromitsu Nakauchi和他的研究小组报告了在无法形成胰腺的小鼠身上长出了大鼠胰腺。2017年，Nakauchi课题组通过了用大鼠“生产”的小鼠胰腺移植治疗小鼠糖尿病。

然而，啮齿动物的成功并没有很好的复制到大型动物身上。

2017年，加州Salk研究所的细胞生物学家Jun Wu团队报道，当他们向猪胚胎注入人类IPS细胞并将胚胎植入母猪体内时，所产生的胚胎大约有一半发育迟缓、生长缓慢。

那时起，Wu博士开始在实验室培养皿中研究人类干细胞如何与其他动物的干细胞（非人类灵长动物、大鼠、小鼠、绵羊和奶牛）相互作用。他发现了“一个非常令人兴奋的现象：不同物种细胞之间存在竞争。与我们的远亲动物相比，人类细胞往往会优先死亡，我们正在试图理解这种机制，我想很快就会有答案了。”

可惜竞争并不是唯一的问题。灵长类IPS细胞比啮齿动物干细胞更“先进”，它们在嵌合胚胎中也无法存活。Nakauchi说，为了帮助灵长类动物IPS细胞茁壮成长，他与他的斯坦福大学团队人工增加了一个防止细胞死亡的基因。上个月，他们测试了经过人工改造的细胞在其关系亲密的灵长类动物胚胎中的发育情况。

为了避免引起伦理关注，研究小组决定不使用人类IPS细胞。因为，如果一个含有人类细胞的非人类灵长类胚胎被植入代孕体并准许发育，那么就会有许多人类细胞存活和增殖，结果将导致一个前所未有的灵长动物嵌合体。“人们担心人类和动物之间的界限可能会变得模糊，”京都大学的生物伦理学家Misao Fujita说。他最近做过一项调查，受访者们表示特别担心这些动物的智力可能会提高或携带人类精子和卵细胞。

因此，Nakauchi的研究小组将修饰的黑猩猩（人类近亲）IPS细胞注入猕猴胚胎，他们发现，与未经修饰的黑猩猩IPS细胞相比，有了促进生存的基因加持，细胞在注入后第五天、猴胚胎发育第二天仍持续存在。Nakauchi说，很难让它们在体外存活超过一周，但他的团队计划“在不久的将来”将嵌合体植入雌性猕猴子宫，从而让嵌合体进一步生长。

Nakauchi还向日本政府提交了建议，将生存基因注入人类干细胞，然后注入缺乏胰腺发育关键基因的小鼠、大鼠和猪胚胎，而不是非人类灵长类动物。研究人员希望，就像早期的啮齿动物实验一样，人类细胞可以在这些动物胚胎中形成缺失的胰腺。研究小组还想将胚胎植入代孕动物体内，在它们足月前取出来进行研究。今年3月，日本彻底取消了“禁止培养人畜嵌合体超过14天或将其放入子宫”的禁令，这项提议是对日本新法律准则的初步检验。

其他研究小组也在打造适合嵌合体干细胞的不同配方。1月，耶鲁大学和Axion研究基金会的一个研究小组描述了用促进基因表达的化学物质培养猴子IPS细胞，从而让它们在嵌合体胚胎中容易存活。4月，耶鲁大学的干细胞生物学家Alejandro De Los Angeles报道说，这项技术也能促进人类IPS细胞的类似基因表达变化，他现在正在考虑测试这些细胞在小鼠或其他非人类胚胎中的存活情况。

不同于日本，工作在美国面临阻碍。2015年，NIH冻结了涉及将人类多能干细胞放入非人类脊椎动物早期胚胎研究的拨款申请审查。之后，一些研究人员提出抗议，2016年，NIH取消了全面禁令，但仍保留了将人类干细胞插入早期非人类灵长类胚胎的资助禁令。NIH的一位发言人称，这项提议“仍有待考量”。

由于种种原因嵌合体研究进展缓慢，于是一些支持者预测“异种移植”（如改良的猪器官移植）将在临床应用中胜出。Wu说：“现在是异种移植的黄金时代，我们（嵌合体研究）已经落后了，不过我们的目标是创造出与人类接受者更好匹配的器官，干细胞和胚胎能使我们缩小物种分化。”

两个器官移植路线，你更倾向赞同哪一种呢？

参考文献：

Embryo experiments take ‘baby steps’ toward growing human organs in livestock