年纪越大越难产生新神经元，原因竟是免疫细胞入侵大脑

来源：学术经纬

成年人的脑细胞是死一个少一个，还是能够不断产生新神经元作为补充？这个问题一直没有明确的结论。不过，至少在小鼠、猴子等哺乳动物中，科学家们确实找到证据，成年后大脑中依然会产生新的神经元，只是随着年龄增长，这种能力会逐渐下降。与此同时，认知功能随着衰老逐渐衰退。促进大脑补充新的神经元，或许是对抗大脑衰老的一个重要方法。

顶尖学术期刊《自然》今日上线的一项研究，通过单细胞序列分析，找到了新神经元产生能力随衰老而下降的一个重要影响因素。斯坦福大学的研究人员在老年小鼠中发现，免疫细胞竟然会突破血脑屏障入侵大脑，干扰神经干细胞增殖。这一发现或许为衰老相关的认知障碍提供了潜在的治疗靶点。

Anne Brunet教授专注于衰老与长寿机制的研究，她与同事们把目光集中在小鼠大脑中新神经元的“产地”，被称为侧脑室脑下区（SVZ）的区域。在成年大脑中，此处的神经干细胞持续产生新的神经元。

研究人员比较了3月龄的年轻小鼠和28-29月龄的老年小鼠，SVZ区的脑细胞构成有何差别。对14685个单细胞的RNA序列分析显示，在衰老大脑中，激活的神经干细胞和神经前体细胞的数量减少，这意味着新生神经元的减少。

与此同时，他们观察到，衰老大脑中竟然存在一类免疫细胞——T细胞，尤其是高表达CD8的Ｔ细胞，这是在年轻小鼠的SVZ区几乎不存在的。

▲相比年轻小鼠，衰老小鼠的大脑SVZ区神经干细胞谱系显著减少，T细胞显著增多（图片来源：参考资料[1]）

这个结果让研究人员很惊讶，因为众所周知，正常情况下由于血脑屏障的作用，免疫细胞待在血管内，不会与神经细胞直接接触。

进一步对年轻小鼠和衰老小鼠的SVZ区的分析显示，衰老大脑内，这些T细胞就挨着神经干细胞。用研究人员的话说，T细胞“浸润”了这个区域。

▲染色结果显是，在衰老大脑内T细胞（白色）增多，紧挨着神经干细胞（紫色）（图片来源：参考资料[1]）

而对人类大脑的研究结果显示，老年人的侧脑室同样也有T细胞的浸润。这些“意外出现”的T细胞在神经发生的区域做什么呢？

与同一脑区在血管内的T细胞相比，研究人员发现，进入脑的T细胞会释放一种信号分子，干扰素γ。这种细胞因子通常是T细胞在识别抗原后产生的，在大脑中会起什么作用却不清楚。

单细胞转录组数据显示，与T细胞同一区域的一部分神经干细胞大量表达干扰素γ的受体以及与响应干扰素信号通路有关的基因。而监测这些神经干细胞在体内的分裂结果发现，它们的增殖能力明显弱于那些对干扰素γ响应低的神经干细胞。

▲衰老大脑内，神经干细胞旁边的Ｔ细胞释放干扰素γ（图片来源：参考资料[2]）

这么一来，干扰素γ就很可疑了。是不是它们降低了神经干细胞的增殖？为了检验这种可能性，研究人员设计了一个实验，把T细胞输入年轻小鼠的脑中。果然发现，随着对干扰素的响应增强，年轻小鼠脑中神经干细胞的增殖也减弱了。

而在体外把T细胞和神经干细胞放在一起培养的实验进一步确认，T细胞确实会通过干扰素γ直接干扰神经干细胞的增殖。

▲体外共培养实验显示，神经干细胞对干扰素响应强（绿色）时增殖弱（紫色）（图片来源：参考资料[1]）

那么，如果在衰老大脑中阻断干扰素γ，是不是会让神经干细胞产生更多新的神经元，进而增强认知呢？研究人员表示，这类诱人的问题还有待将来研究。

这项发现引起了这一领域很多科学家的关注，宾夕法尼亚大学神经生物及干细胞领域的宋洪军教授在同期《自然》上发表观点，表示相关结果“或许可以用来开发新的疗法，针对免疫系统来对抗全身与衰老相关的干细胞功能障碍”。

参考资料

[1] Ben Dulken et al., (2019) Single-cell analysis reveals T cell infiltration in old neurogenic nichesNature. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-1362-5

[2] Hongjun Song et al., (2019) T cells inhibit neural stem cells in old brains. Nature. DOI: 10.1038/d41586-019-01832-0