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胚胎干细胞 (Embryonic Stem Cells, ES Cells)具有在体外培养时的无限增殖和自我更新的能力，同时也保留了在重新植入体内后可分化为机体中几乎所有细胞类型的潜力。由于其所拥有的这种多潜能性，胚胎干细胞为人们研究哺乳动物的发育过程提供了一个非常好的系统， 也为治疗各种人类疾病提供了一个光明的前景。然而，干细胞是如何维持其多潜能性的，到现在为止，仍然不太清楚。在哺乳动物细胞中，存在一种称为分子伴侣蛋白介导的自噬 (Chaperone-Mediated Autophagy, CMA), 与其他真核生物中保守存在的自噬类型相比，到目前为止，CMA仅在哺乳动物中得到证明。CMA能够将一些细胞质中的蛋白靶向溶酶体进行降解，这种选择性地降解靶蛋白允许其参与调节细胞内的各种生理过程。然而，CMA是如何被调控的和其生理功能到现在仍知之甚少。近日，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院杨小鲁教授领导的研究小组在Science杂志上发文题为Chaperone-mediated autophagy regulates the pluripotency of embryonic stem cells，揭示了分子伴侣蛋白介导的自噬在调节胚胎干细胞的自我更新和分化中的重要作用。
作者发现，维持干细胞多潜能性重要的转录因子Oct4和Sox2能够抑制伴侣蛋白介导的自噬直至分化开始，低CMA活性可促进胚胎干细胞的自我更新，而其活性上调可促进分化。分子机制上，CMA能够通过选择性地降解异柠檬酸脱氢酶IDH1和IDH2，并进而降低细胞内α-酮戊二酸（α-ketoglutarate, αKG）的水平来削弱干细胞的自我更新，α-酮戊二酸是细胞内各种组蛋白和DNA脱甲基酶的重要调节因子，而这些酶对于干细胞多潜能性起着非常重要的调控作用。这些发现表明CMA介导了干细胞核心多潜能性相关转录因子对代谢的调控，并进而影响了干细胞内的表观遗传修饰，从而控制了干细胞在自我更新与分化之间的平衡。（图1）。
图1：代谢-表观遗传-转录控制胚胎干细胞的分化（来自DOI: 10.1126/science.abd1431）为了研究CMA在ES细胞中的作用，作者首先检测了干细胞中CMA的活性，发现Oct4和的Sox2转录抑制了CMA的限速酶基因Lamp2a ，从而使CMA的活性在正常的干细胞中保持在较低的水平，低水平的CMA对于维持ES细胞的自我更新至关重要。在分化起始后，由于Oct4 和Sox2表达的减少，ES细胞开始上调CMA，CMA 水平升高会抑制ES细胞的多潜能性并促进干细胞的分化。
在建立起CMA在调节ES细胞多潜能性中的作用之后， 作者进一步研究了其调控的分子机制。通过代谢组学等手段分析，作者发现在ES细胞中下调CMA能够显著地升高细胞内代谢物αKG的水平。随后他们发现，在参与KG代谢的各种酶中，TCA循环中的异柠檬酸脱氢酶IDH1和IDH2是主要的CMA靶标。作者进一步通过遗传操作等各种实验方法证实了IDH1和IDH2在CMA的下游起作用，并且外源添加的KG能够调节CMA或者IDH1/2所介导的多潜能因子和组蛋白修饰的改变，并且KG能够部分回复CMA所削弱的干细胞多潜能性。
总之，这些发现首次揭示了CMA在功能上如何把干细胞多潜能性相关的重要转录因子与TCA循环代谢联系在一起，并如何影响胚胎干细胞内组蛋白的表观遗传修饰和调控其细胞命运决定。该发现是干细胞，自噬和代谢领域的一个重要的概念性进展。此外，在过去的十年中，基于干细胞的再生医学疗法的发展迅速增长，此前的研究表明干细胞疗法不仅可以修复受损的各种组织，在实体器官移植中也可以替换细胞，甚至在某些情况下还可以用于神经系统疾病的治疗。这项工作表明，在干细胞中，伴侣蛋白介导的自噬和相关的代谢物有望成为修复或再生受损细胞和器官的新治疗靶标。
此外，同期Science也同时发表了由牛津大学Anna Katharina Simon教授撰写的题为 Fine-tuning stemness 的Perspective， 进一步介绍了这个工作的重要性。Simon教授说：“在胚胎干细胞 （ES Cells）中，现在大家仍不完全了解这些早期干细胞是如何维持无限增殖并保持多潜能性的，这项在干细胞中的关于伴侣蛋白介导的自噬研究为我们理解干细胞维持其多潜能性过程中的转录和代谢调控之间的关系添加了一个重要的缺失部分。通过选择性地促进靶蛋白的降解，CMA有可能成为微调ES细胞干性和分化命运决定的工具。从进化的角度来看，促进组织分化和建立独特的细胞功能是机体的重要特征。此研究提示，通过改变细胞中代谢物α-酮戊二酸与琥珀酸的比例有可能是一种旨在促进或抑制干细胞自我更新或分化的有效药理干预措施，因此，它能够广泛应用于从移植到细胞再生等各种再生医学中。”
宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院杨小鲁教授为这篇文章的通讯作者，博士后许毅为第一作者。另外，普林斯顿大学的Joshua D. Rabinowitz教授与Juan C. García-Cañaveras博士, 宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Ian A. Blair教授, Lili Guo博士, 张杨博士, 阚梦沅博士和博士研究生于思翔都为本研究提供了重要的帮助。
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