基于维生素B6的仿生不对称转氨化合成手性α,ω-二氨基酸

来源：CBG资讯

原标题：上海师范大学、中科院成都有机化学有限公司等：基于维生素B6的仿生不对称转氨化合成手性α,ω-二氨基酸

研究背景

仿生催化是模拟生物酶的化学催化技术，研究人员通过借鉴生物酶催化中心（辅酶）的结构，设计了诸多新型的化学催化体系，模拟和实现酶催化的反应过程。在生物体内，维生素B6是一类非常重要的辅酶，主要以吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺及其磷酸衍生物的形式存在。作为酶的反应中心，它能催化很多生物转化，如：氨基酸的消旋化和脱羧、羰基化合物的转氨化、丝氨酸β-取代合成色氨酸、甘氨酸的aldol反应合成β-羟基-α-氨基酸以及其逆反应（逆Aldol反应）等。虽然，维生素B6在生物体内催化功能强大，但这类催化剂在不对称催化中的应用还未得到充分发展。

全文纵览

上海师范大学赵宝国教授课题组长期致力于发展新型基于辅酶维生素B6的催化体系，用于探索和开发辅酶维生素B6核心骨架在不对称催化中的应用。烯胺催化是胺催化羰基化合物α-官能团化，它已经发展成为一种应用广泛的有机小分子催化模式。与此相反的羰基催化，是羰基化合物催化胺类化合物α-官能团化。维生素B6作为辅酶，可以与苏氨酸缩醛酶一起催化甘氨酸与醛的aldol反应，该反应是一个很好的生物羰基催化的例子。受此启发，他们提出了羰基催化的模式，以此设计并合成了一类N-甲基季铵盐化的手性吡哆醛。在0.2~1 mol%手性吡哆醛的催化下，甘氨酸酯与二苯基膦酰亚胺可以在温和的条件下发生仿生不对称Mannich反应，以高活性（47%~94% yields）、出色的非对映选择性（17:1- > 20:1 dr）和对映选择性（94%~99% ee）得到相应的α,β-二氨基酸酯（Scheme 1）。该催化过程完美地实现了羰基催化的过程。过渡态模型表明，手性吡哆醛与生物体内的酶高度相似，对参与反应的底物具有协同的双重活化作用。该部分工作已于2018年6月在顶级期刊《科学》发表[Science,2018,360:1438-1442.]。

Scheme 1. 羰基催化的仿生不对称Mannich反应

 3 

研究拓展

赵宝国教授课题组通过对辅酶维生素B6的模拟，还开发了一系列手性吡哆醛/吡哆胺催化剂，首次实现了基于维生素B6的手性吡哆醛/吡哆胺催化α-酮酸的仿生不对称转氨化反应（Scheme 2），可以以中等到优秀的收率（67%~99% yields）和出色的对映选择性（83%~99% ee）得到相应的α-氨基酸，为手性α-氨基酸的合成提供了一种绿色、便捷的新方法：

(a) Org. Lett,2015,17:5784; 

(b) Org. Lett,2016,18:3658; 

(c) Tetrahedron Lett,2016,57:4612; 

(d) J. Am. Chem. Soc,2016,138:10730; 

(e) Tetrahedron Lett,2018,59:1028。 

Schene 2. 基于辅酶维生素B6的仿生不对称转氨化反应

4

近期研究及展望

近期，赵宝国教授课题组与成都有机化学有限公司袁伟成研究员课题组合作，在《合成化学》发表了基于维生素B6的仿生不对称转氨化合成手性α,ω-二氨基酸的新方法（标题：仿生不对称转氨化合成手性α, ω-二氨基酸，DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.19145）。

手性直链α,ω-二氨基酸是一种特殊的α-氨基酸，作为重要的结构片段，它们广泛存在于许多生物活性化合物和药物中。基于前期仿生转氨化反应的研究，他们设计了如下所示的合成手性α,ω-二氨基酸的新方法：ω-溴-α-酮酸1经过不对称转氨化反应得到手性ω-溴-α-氨基酸（3），用NH3取代末端的溴，得到目标产物手性α,ω-二氨基酸（4），两步反应可以通过一锅法来实现（Scheme 3）。

Scheme 3. 一锅法合成手性α,ω-二氨基酸

该方法通过手性吡哆胺催化不对称转氨化反应和ω-溴的胺基取代反应，可以在温和的条件下一锅法合成一系列不同长度烷基链的手性α,ω-二氨基酸，并且有着中等到较高的收率（49%~93% yields）和较好的对映选择性（85%~91% ee）；当ω-溴-α-酮酸的烷基链长度为3~4个碳时，可生成相应的环化产物。该反应为合成手性直链α,ω-二氨基酸提供了一种便捷有效的方法（Scheme 4）。

Scheme 4. 一锅法合成手性α,ω-二氨基酸底物拓展

 5 

文章信息

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.19145

基金项目：国家自然科学基金面上项目（21672148, 21871181）

作者简介：

陈剑锋(1989-)，男，汉族，湖北大冶人，2015年6月于上海师范大学化学系获理学硕士学位，师从赵宝国教授；2019年7月于中国科学院成都有机化学研究所获博士学位，师从袁伟成研究员（与上海师范大学赵宝国教授联合培养），主要从事基于维生素B6的仿生不对称催化方面的研究。E-mail:chenjf20080808@163.com

侯承康(1993-)，男，汉族，安徽全椒人，硕士研究生，主要从事基于维生素B6的仿生不对称催化方面的研究。E-mail: 2235460590@qq.com

通信联系人1：许东芳，博士，副教授，硕士生导师。

通信联系人2：袁伟成，博士，研究员，博士生导师，E-mail: 

通信联系人3： 赵宝国，博士，教授，博士生导师，E-mail: zhaobg2006@shnu.edu.cn

（作者陈剑锋博士）