浅谈药品研发各阶段的原料药工艺开发

来源：药学进展

药物研发过程中，原料药始终处于先头部队的位置，其进展往往直接影响后续的制剂开发、临床前及临床研究，以及最终的商业化，应受到足够重视。

药物研发有很大的不确定性，是高风险高回报并存的行业。企业为了降低药物研发的风险，一般尽可能投资具有明确成药性的分子，且为能早日完成药品上市，希望诸多研发工作能提前做好准备，为后期研发节省时间，降低不确定性。同时为了减少投入，药企总希望能减少研发投入，以降低成本。因此，基于产品各阶段的特点，为了实现对各阶段投入的精准把握，企业往往会制定出迥异的定制化研发策略。企业所制定的研发策略往往迥异。而研发投入的程度也会随着研发阶段的进展而变化。原料药的工艺研发是一个不断探索和完善的过程，将伴随药物研发对的整个生命周期。随着各研发阶段策略及投入程度的变化，原料药工艺研发的阶段性把握也显得越来越重要。

本文浅谈药品研发各阶段的原料药工艺开发，借此抛砖引玉，望更多人探讨和关注。

临床前的原料药工艺开发

临床前的原料药工艺开发，主要目的是快速的制备百克级的原料药，以便快速的开展毒理研究，收集安全数据，药物代谢及生物活性数据。这一阶段是首次取得相对较大量的产品，对于产品的质量属性要求是没有明确的概念，通常选择接受较宽松的质量标准。同样对于工艺的要求也是比较低的，比如1、2 类溶剂的使用，重金属残留，柱层析纯化等。

为大家提供一个产品质量控制比较实用的研发技巧：在同样纯度要求的前提下，毒理批的产品要尽可能包含工艺和关键原料中的多个杂质，可以通过掺杂质的方式实现。

毒理批的另外一个重要但容易被忽略的工作就是收集信息，如产品属性、产品质量控制及工艺中的突出问题，其实这可为下一阶段的研究做准备。

临床I期阶段的原料药工艺开发

通过对毒理研究数据的分析，科研工作者对原料药的理化性质及其重要杂质有了初步的了解，这时将会建立初步的原料药质量标准。临床I期是原料药首次在健康人群中使用，一般会招募20-100健康自愿者，用于确定用药的安全剂量。这就意味着，对于原料药的纯度和形态，如晶型及盐型都会提出一定的要求；包括原料药中的杂质含量也需要有比较明确的控制和说明。药物研发人员会对工艺使用的溶剂、重金属，及关键杂质进行分析和设置相应的控制标准。但临床I期的原料药标准也是比较宽松的，可以依据毒理数据和拟定用药量进行调节。通常情况下，毒理批覆盖杂质含量较高。

有了上述的认识，我们容易发现原料药研发在这一阶段下有几个突出特点：1、原料药的用量一般会在公斤级别，会根据试验人数和给药量的不同而改变；2、产品的制备需要在符合GMP要求的环境下完成；3、需要考虑工艺进一步优化的可能性等。

工艺开发在这一阶段一般会优先考虑以下几点：

1、如何保证产品的质量及产品交付；通常会通过对产品及最后中间体的研究找到关键工艺控制点；

2、筛选出可持续优化的路线。关于这一点，药企通常采用两种应对策略：1) 全面筛选可能的路线，找到合适的路线再进行进一步的优化及中试生产；2) 沿用临床前研究的路线，实现快速交付，同时做进一步的路线筛选和评估；

3、重点优化GMP步骤以确保工艺的稳定性及其环境友好性； 

4、进一步收集工艺参数及产品信息，为下一阶段研发提供数据。

临床II期阶段的原料药工艺开发

在临床II期研究阶段，通常药企会招募100~300名患者，研究药效及药物副作用。这一阶段对原料药的需求一般将增加到十至几十公斤级。同时，随着对原料药理化性质理解的进一步加深和对原料药关键杂质指标设置的进一步合理化，势必会对原料药的工艺提出更高的要求。

这一阶段的工艺开发要求工艺化学家和各个部门沟通更加频繁和紧密。他们在与分析部门沟通中，需要确定如下方案：

1、分析方法的研发方案，如精密度、准确性、通用性及验证等问题及解决方案；

2、进行杂质推测及鉴定；

3、建立产品指标和中间体指标；

4、制定研发计划，如什么时候需要提供标准品及代表性样品等等。

为了更科学而有效地实现生产，在与生产部门的沟通中，需要预测在运用研发工艺进行生产时的问题，从而预先进一步优化工艺；同样需要计划和安排将要使用的生产设备。此外，和采购部门的沟通也是很重要的，主要集中在原料质量及认证、货期及包装。

工艺优化方面主要集中在：

1、交付原料药；

2、尽可能早的确定产品的控制标准及其控制方案，如单杂含量 (可能包括稳定性研究中出现的杂质)、溶剂和重金属残留产品盐型、晶型、颗粒度及堆密度、微生物、内毒素等；

3、提出关键中间体的初步控制指标；

4、尽可能早的确定GMP步骤的起始物料及其标准与控制方案；

5、需要能对关键步骤给出一定的工艺说明，比如关键质量参数、关键工艺参数及其风险评估和控制；

6、对特定关键杂质进行追踪和剔除研究；

7、开始比较系统的考虑产品包装问题，如产品吸收性、包装兼容性等。

另一点需要说明的是，为了能更好的整合优化的成果，药企会尽可能早的锁定合成路线。一般经过临床I期阶段的路线筛选，工艺研发人员期望开发出能够持续改进的路线。这样一来，对现有路线的工艺开发都是可以传承的，也有利于通过多轮开发最终得到比较合适大规模的生产工艺。通过临床II期的研究后，药物作用的概念得以证明，这意味着该药物在药物开发阶段前进了一大步。

临床III期阶段的原料药工艺开发

临床III期前阶段的原料药工艺开发准备

临床II期结束后，药企会和药品监管机构一起研讨II期研究暴露的问题及如何开展III期研究与注意事项。工艺化学家可以利用这一时间总结前期的研发结果和未解决的工艺问题。可以制定原料药的进一步开发方案与方向，确保工艺的高效稳定性，且在进入临床III期时不会有大的改动。

临床III期阶段的原料药工艺开发

药物进入临床III期研究，意味着里程碑式的进步。在这一阶段，药企准备招募1000~3000名志愿者患者进行药物有效性验证及长期使用的副作用观察，这样通常需要几十公斤至上百公斤的原料药，也意味着需要稳定、高效、绿色的合成工艺。所以临床III期原料药工艺开发的重点是对质量的控制，强调质量是源于工艺的设计，而不是产品的检测。这时各个工艺指标和参数会更加清晰和明确，工艺的设计概念也不断的在研发过程中得以体现。

这一阶段的主要目的是交付质量稳定的产品及证实工艺的可持续生产。在临床II期研发的基础上，进一步研究产品质量属性及质量控制，进一步研究工艺参数及其关系。大家通常可以通过风险评估的头脑风暴来确定这一阶段的工艺开发及优化点，要求能对质量控制点及指标的设置都能给出一定科学的说明。

原料药工艺的论证及验证

为了确保上市产品的质量及工艺的稳定性，从临床III期阶段开始，工艺的设计及论证就变得越来越重要。工艺的设计是以对工艺的理解为基础的，这就需要对工艺进行全面的映射（mapping）与风险评估。对工艺的映射又可以分为对工艺参数与设置的映射，和对杂质的映射，如在工艺参数的映射中会评估各个参数对产品属性的影响；在杂质绘制中会收集以下信息，杂质来源(工艺杂质或是原料引入杂质)、杂质的剔除、杂质控制指标的设置依据等。

对整体工艺有了一定的理解后，需要汇总各个工艺参数的相关性及识别关键杂质和制定控制方案。通过风险评估，识别出潜在关键参数，从而进行更进一步的实验论证。大家通常会借助正交试验(Design of experiments，DOE) 来减少论证试验的数量，同时保证结果的科学性。通常这一论证不会仅进行一轮正交试验就结束，可能会在上一轮的设计上进行第二轮的试验。

在论证了关键工艺参数和关键质量属性的关系，以及关键参数自身之间的关系后，通常会对上述试验进行总结及风险评估，从而指明工艺的设计空间(design space)，及提出工艺控制的策略 (control strategy)，并且需要将这些数据整理成工艺证明报告 (process justification report)。

当工艺的论证结束后，需要对工艺进行验证 (process validation batch)，而且验证批的规模需要和将来上市时的生产规模相同，同样生产地点设备需要相同。这时使用的任何设备都是进行过科学验证的。一般为了降低三个连续批次验证失败的风险，很多企业会选择先做一个批次，通常称为演示批(demo batch) 或者工艺批次 (engineering batch)。在此批成功后才会开始验证批。

药品上市申请及上市

为了药品的上市申请，药企必须开展申报批的研究 (registration batch)。这不同于验证批，但也是三批，不过具体是先开展验证批的研究还是申报批，可视具体情况而定。

由于原料药的工艺可能会因专利问题、环保因素、抑或成本问题、安全问题等而需要不断优化和改进，因此，当药品上市后并不意味着原料药的工艺开发工作结束了，而是进入了一个新的研发周期。

所以总体来看，药物原料药开发有两个突出的特点：

1、研发工作围绕质量控制而展开，但没有固定模式；

2、研发是永无止境的过程，将根据不同需要不断涌现更好的工艺。