【2019 ASCO】聚焦中期肝细胞癌综合治疗，TACE的选择和优化

来源：MedSci梅斯

关于中期肝细胞癌的界定和治疗手段的选择一直是国内外学者探讨的热点。依据BCLC分期，中期肝细胞癌(BCLC B期)首选TACE治疗，对TACE进展的患者可采用系统治疗。而实际临床中，同属中期的患者个体之间差异较大，越来越多的证据表明，标准治疗方式TACE并不适合所有中期HCC患者，细化中期患者群实施个体化综合治疗被广泛主张[1]。本期小编精选2019 ASCO大会上3项关于TACE及联合治疗模式优化的研究与您分享。

摘要4077：

随机临床试验：经导管动脉化疗栓塞(TACE)联合射频消融术(PFR) vs TACE在超米兰标准的中期肝细胞癌中的疗效比较[2]

作者：复旦中山医院任正刚教授团队

Poster Session Time: Monday June 3, 8:00 AM to 11:00 AM (Board #182)

来自复旦大学附属中山医院肝癌研究所的一项随机对照研究，皆在评估经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE) 联合射频消融术（PFR）治疗超米兰标准的中期肝癌(BCLC B期)的疗效和安全性。

该研究共纳入110例中期肝癌患者（单个肿瘤直径5~7 cm；多发肿瘤3~5个，每个直径≤5cm）。这些患者被随机分配到TACE+RFA组（n=55）和TACE组（n=55）。主要终点是总生存(OS)，次要终点为无进展生存(PFS)、疾病进展时间(TTP)和最佳总缓解率(BOR)。

TACE+RFA组和TACE组中位OS分别为29个月和18个月。

1年、3年和4年总生存率在TACE+RFA组和TACE组分别为97.2% vs 84.0%、67.9% vs 46.7%和59.4% vs 37.3% (P = 0.008) 。（图1）

中位TTP和BOR在TACE+RFA组 vs TACE组分别为15.7个月 vs 12.4个月，69.1%，vs 40.0% (P=0.004)。（图2）

安全性：两组并发症发生率比较无统计学意义(P=0.14)。

图1：两组总生存率和无进展生存率比较

图2：两组中位TTP和BOR比较

TACE+RFA可显著改善超米兰标准的中期肝癌(BCLC B期)患者的疗效和总生存率，且效果优于单独使用TACE。

摘要4100：

肝细胞癌(HCC)经动脉化疗栓塞(TACE)的不良预后因素[3]

First Author: Petra Prins, Medstar Georgetown University Hospital, Washington, DC

Poster Session Time: Monday June 3, 8:00 AM to 11:00 AM

TACE治疗可以提高BCLC B期HCC患者的生存率。然而，目前尚不清楚哪些患者可以从反复TACE治疗中获益，而哪些患者会在病情进展时转为全身治疗。本研究旨在确定导致TACE治疗不良预后的预测因素。

本研究为一项单中心、回顾性分析，共纳入了2007~2016年间176例应用TACE治疗的不可切除HCC患者。采用卡方检验或t检验对患者的BCLC B期分期、Child-Pugh评分、血管侵犯(VI)、癌栓(TT)、甲胎蛋白(AFP)水平、TACE开始后6个月内的TACE治疗次数等相关因素进行分析。采用Kaplan-Meier法对患者进行生存分析。

基线数据：I-II期疾病患者45%，TACE前BCLC B期患者42%，Child-Pugh A期71%，肝外转移21%，血管侵犯患者34.7%，癌栓患者26%。

TACE治疗次数的中位数为2(范围为1- 6)，中位总生存期(mOS)为43个月 (95% CI 31.3-54.7)，从TACE治疗开始后的mOS为34个月(95% CI 26.2-41.8)。

AFP升高(>400)、TT的存在、6个月内TACE次数≥3均与不良预后显著相关(P<0.05)。（表1，图1）

多因素分析显示：AFP >400、TT的存在、多次TACE治疗是影响患者预后的独立危险因素。

AFP和TT呈显著正相关(卡方检验：P=0.009)。

表1：与中位总生存降低相关的危险因素

图1：AFP升高(>400)、TT的存在、6个月内TACE次数≥3均与不良预后显著相关

AFP升高(>400)、存在癌栓以及6个月内TACE ≥3次似乎是TACE治疗患者mOS不佳的独立预测因子。预后不良的患者往往具有更强的HCC侵袭性，尽早开始全身治疗可能对这些患者有益。

摘要e15601：

TACE联合索拉非尼延长术后复发的中期肝细胞癌患者生存，MVI阳性患者获益更多[4,5]

作者：中山大学附属第一医院匡铭教授团队

Poster Session: online only

本研究旨在探讨经动脉化疗栓塞(TACE) 联合索拉非尼治疗术后复发肝细胞癌(rHCC)的作用，以及微血管侵犯(MVI)是否是其预测因素。

该研究得到了中国两所三级医院的伦理委员会的批准。从2010年1月~2016年12月，共纳入了260例首次肝切除术后接受联合治疗（索拉非尼+TACE）或TACE治疗的中期rHCC患者。根据MVI状态比较两种治疗方案的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。

TACE +索拉非尼组1年、3年、5年OS率均显著高于单纯TACE组（77.1% vs 62.0%，49.3% vs 35.2%, 38.9% vs 20.5%, P=0.01）；同样，1年、3年、5年PFS率在联合治疗组也显著升高（74.2% vs 56.5%, 37.5% vs 18.7%, 37.5% vs 18.7%, P=0.003）。（见图）

对于存在微血管侵犯（MVI）的患者，TACE + 索拉非尼组（n=55）的中位OS（17.2个月 vs 12.1个月，P=0.024）和中位PFS（17.0个月 vs 11.0个月, P=0.022）均显著长于单纯TACE 组（n=72）。而对于MVI阴性的患者，TACE+索拉非尼组的中位OS（42.7个月 vs 32.6个月, P=0.247）和中位PFS（24.6个月 vs 17.2个月, P=0.113）也较单纯TACE组显示获益趋势。

另外，多因素分析显示：肿瘤数量、是否存在微血管侵犯和联合治疗方案是影响OS、PFS的重要预测因子，肿瘤大小是影响PFS的另一个预测因子。

图：中期肝癌患者的Kaplan-Meier生存曲线。a：总生存率(OS)；b：无进展生存率(PFS)

TACE+索拉非尼或单独TACE治疗的患者的Kaplan-Meier生存曲线

索拉非尼联合TACE治疗术后复发的中期HCC患者可显著改善患者生存，尤其是对于存在微血管侵犯的患者来说获益更多。

点评

TACE目前仍是欧美指南推荐的中期HCC患者标准治疗方式 [1] 。但是，TACE治疗本身存在一定局限性，如释放大量血管生成因子造成疾病进展和复发，此外研究也发现不是所有适合TACE治疗的患者均能从中获益，有些甚至适得其反，尤其是反复多次进行TACE治疗的患者，发生并发症(肝功能衰竭)的风险也会明显增高[1,6]。本次ASCO大会报道Petra Prins的回顾性分析[摘要4100]证实：AFP升高(>400)、存在癌栓以及6个月内TACE ≥3次是TACE治疗患者mOS不佳的独立预测因子；预后不良的患者往往具有更强的HCC侵袭性，尽早开始全身治疗可能对这些患者有益。鉴于此，对于预后不良的患者，需及时考虑其他治疗方式并加以尝试，否则很可能会因为TACE治疗所致的肝功能恶化使患者失去接受其他有效治疗的机会[1]。

中国《原发性肝癌诊疗规范》根据国内临床实践经验，将中期HCC患者进行了更详细的划分，强调重视局部加局部&局部联合全身治疗，并推荐手术切除、局部治疗、靶向治疗或系统化疗的综合治疗模式[7]。多模式治疗的初衷在于利用两种或者多种现有治疗方式的叠加效应，使得患者获得更多的生存获益[1]。复旦大学附属中山医院任正刚教授团队报道的随机对照试验[摘要4077]证实了TACE+RFA可显著改善超米兰标准的中期肝癌(BCLC B期)患者的疗效和总生存率，且效果优于单独使用TACE。目前，多模式治疗的组合方式多种多样，包括TACE联合消融(RFA、MWA等)治疗、TACE联合放射治疗、TACE联合手术切除、TACE联合全身治疗等等[6]，对于中期HCC患者，目前多数联合治疗方式包含TACE。

TACE引起的局部缺血会导致缺氧诱导因子(HIFs)及内皮细胞生长因子(VEGF)的上调，理论上TACE联合索拉非尼治疗具有显著的叠加效应。目前国内外已有多个团队对此展开探索, TACTICS II期试验[6]，近期发表的韩国宏教授团队[8]、朱晓黎教授团队[9]开展的回顾性分析等显示了TACE联合索拉非尼治疗具有临床显著意义的阳性结果。本届大会中山大学附属第一医院匡铭教授团队报道的多中心回顾性研究[摘要e15601]聚焦索拉非尼联合TACE治疗术后复发的中期HCC患者，结果证实联合治疗可显著改善患者生存，尤其是对于存在微血管侵犯的患者来说获益更多。肿瘤数量、是否存在MVI和联合治疗方案是影响OS、PFS的重要预测因子。

鉴于中期HCC患者肿瘤的大小和数量、MVI状态、肝功能状态均存在明显异质性，可能需要更为准确可靠的亚组分类来指导临床治疗方式的选择[1,7]。未来更新的成像技术和反映肿瘤生物学的放射标志物可能有助于探明局部联合全身治疗的适合人群，进一步扩大中期肝细胞癌患者的治疗选择[10]。

参考文献：

[1] 王超群,钦伦秀.中期肝癌患者治疗方式选择的再思考:从手术到全身治疗[J].肝脏,2017,22(9):779-781.

[2] Xin Yin, et al. Abstract No: 4077. 2019 ASCO Annual Meeting, Chicago, America, May 31 - June 4, 2019.

[3] Petra Prins, et al. Abstract No: 4100. 2019 ASCO Annual Meeting, Chicago, America, May 31 - June 4, 2019.

[4] Zhen-Wei Peng, et al. Abstract No: e15601. 2019 ASCO Annual Meeting, Chicago, America, May 31 - June 4, 2019.

[5] Peng Z, et al. Microvascular Invasion as a Predictor of Response to Treatment with Sorafenib and Transarterial Chemoembolization for Recurrent Intermediate-Stage Hepatocellular Carcinoma. Radiology. 2019 May 28:181818.

[6] Kudo M, et al. Proposal of Primary Endpoints for TACE Combination Trials with Systemic Therapy: Lessons Learned from 5 Negative Trials and the Positive TACTICS Trial. Liver Cancer. 2018 Sep;7(3):225-234.

[7] 中华人民共和国卫生和计划生育委员会医政医管局.原发性肝癌诊疗规范(2017年版)[J].中华消化外科杂志,2017,16(7):635-647.

[8] Wang E, et al. Tumor Hypervascularity and hand-foot-skin reaction predict better outcomes in combination treatment of TACE and Sorafenib for intermediate hepatocellular carcinoma. BMC Cancer. 2019 Apr 30;19(1):409.

[9] Ren B, et al. Transarterial Chemoembolization (TACE) Combined with Sorafenib versus TACE Alone for Unresectable Hepatocellular Carcinoma: A Propensity Score Matching Study. J Cancer. 2019 Jan 29;10(5):1189-1196.

[10] Malloy PC. Combination Therapy in Intermediate-Stage Hepatocellular Carcinoma: Do We Need to Know about Microvascular Invasion? Radiology. 2019 May 28:190921.