Nature子刊 | 陆军军医大学朱波等证明了EZH2活性抑制可以治疗结肠炎

来源：iNature

炎症性肠病（IBD）是一个世界范围的健康问题，所有人群中的患病率急剧上升。IBD患者的生活质量较差，结直肠癌风险增加2至8倍（称为结肠炎相关结直肠癌，CAC）。然而，目前对IBD的药物治疗远非最佳：氨基水杨酸盐的疗效适中;类固醇有效但会引起严重的并发症;抗肿瘤坏死因子（TNF）-α抗体等生物治疗与某些患者的机会性感染增加有关。因此，需要开发新的安全有效的疗法。

    2019年6月3日，陆军军医大学新桥医院朱波、Long Haixia团队在Nature Communications上发表题为“Targeting EZH2 histone methyltransferase activity alleviatesexperimental intestinal inflammation”的文章，确定了EZH2活性抑制可以作为IB的治疗方法，实验结果还警告不要使用EZH2抑制剂临床治疗癌症，因为它们可通过增加MDSC群体来抑制有益的抗癌免疫应答。

为了说明抑制EZH2是否能改善正在进行的DSS诱导的结肠炎，研究人员用GSK343治疗DSS诱导的小鼠。当超过一半的DSS治疗小鼠出现结肠炎症状（软便或稀便，腹泻，视觉沉淀出血或严重血性或暗粪便）时，给予GSK343。虽然载体和GSK343处理的小鼠类似地减轻了体重，但GSK343处理显着改善了临床症状。

总体而言，接受载体治疗的DSS小鼠表现出更严重的结肠炎症状，包括严重的精神萎靡，肛门松弛或血便，大量血性腹泻和DAI评分高于接受GSK343治疗的患者。此外，在GSK343处理后，结肠炎的其他迹象，包括结肠缩短和死亡，显着改善。总之，这些结果表明EZH2甲基转移酶抑制也为DSS诱导的结肠炎提供治疗益处。

EZH2活性的治疗性抑制减轻了DSS结肠炎

zeste同源物2（EZH2）介导的组蛋白3赖氨酸27（H3K27Me3）的三甲基化增强剂对免疫调节至关重要。然而，缺乏证据表明EZH2酶活性对炎症性肠病（IBD）期间肠道免疫反应的影响。该研究报告了抑制EZH2活性改善实验性肠道炎症并延迟结肠炎相关癌症的发作。

此外，还发现结肠中功能性MDSCs的数量增加，这对EZH2抑制剂活性至关重要。并且，EZH2活性的抑制促进体外来自造血祖细胞的MDSC的产生，证明了EZH2在MDSC发展中的先前未被认可的作用。总之，这些发现表明EZH2抑制剂临床试验用于控制IBD的可行性，还确定了EZH2抑制剂的MDSC促进作用，这在其他治疗背景下可能是不合需要的，并且应该在临床试验环境中解决。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-019-10176-2