Nature子刊再论基因编辑婴儿风险：CCR5突变与寿命缩短有关

来源：科研圈

一项新研究发现，CCR5 ∆32 双突变拷贝的携带者在 76 岁前的全因死亡率比对照组高出 21%。相关论文以短讯（Brief Communication）形式于 6 月 3 日在 Nature Medicine 发表。

携带 CCR5 ∆32 突变基因的个体无法被 HIV 病毒的一些常见毒株感染。在去年的“基因编辑婴儿”事件中，为了让一对女婴获得对 HIV 病毒的抵抗力，贺建奎在其胚胎中通过基因编辑改变了 CCR5 基因，编辑后的基因与天然的 CCR5 ∆32 突变不同，其影响仍然未知。

论文中指出，这一结论还可能受到两个因素的影响：首先是数据库中的志愿者可能比人群整体更健康；其次，由于 CCR5 ∆32 突变出现频率很低，可能存在样本量偏小的问题。因此，也有科学家对 Nature 表示，CCR5 删除与预期寿命关联的证据，还远不如对其他许多基因的研究那么强。

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此前的研究已经证实，携带有 CCR5 基因双突变拷贝的人患流感后的死亡率更高，整体较高的死亡率可能与较高的流感致死率有关。但研究人员表示可能存在其他多种解释，因为 CCR5 基因编码的蛋白质涉及多项身体功能，基因发生突变后该蛋白质的功能丧失。

阻断 HIV 感染过程

CCR5 基因编码的蛋白位于免疫细胞的表面，可以帮助某些 HIV 病毒株入侵免疫细胞，包括那些最常见的病毒株。CCR5 的一个天然突变—— ∆32 突变能阻止这一过程，这是在 CCR5 基因上的一段长 32 个碱基的缺失突变。该突变会影响 CCR5 基因编码的蛋白在免疫细胞表面的定位，进而影响 HIV 病毒的识别和感染。CCR5-∆32 突变在亚洲人群中出现频率很低，但在北欧人群中频率高达 11%。

CCR5 为公众所了解主要是因为基因编辑婴儿事件。去年 11 月，原南方科技大学副教授贺建奎对一对双胞胎的 CCR5 基因进行 CRISPR 编辑，并宣称这是为了让婴儿能够抵抗 HIV 感染，震惊学界。事实上，贺建奎并没有用实验重复天然的 CCR5-∆32 突变，而是引入了一个新的相似突变，其影响仍然未知。

在这对双胞胎姐妹中，其中一个孩子携带有一个经 CRISPR-Cas9 基因编辑的突变拷贝，另一个则携带有两个突变拷贝。目前没有信息表明，这个经过编辑的突变拷贝在功能上与天然的 CCR5-∆32 突变是否存在差异、存在怎样的差异。

CCR5 突变与死亡率

加州大学伯克利分校的整合生物学教授、论文作者之一（senior author） Rasmus Nielsen 通过研究现在的遗传变异来探索人类起源和演化。在贺建奎的实验公布之时，他的博士后研究员 Xinzhu "April" Wei 正好在开发一个算法，评估基因突变与寿命的关联。于是他们决定先对 CCR5-∆32 突变进行分析，利用英国生物样本库上的信息研究它对人体的影响。

英国生物样本库中储存了近 50 万英国公民的基因组信息和医学记录，包含了关于人类基因组上的近 100 万个单核苷酸多态性位点（SNP）的详细信息。本次研究对英国生物样本库中约 41 万名年龄 40～78岁、英国血统的个体进行了分析。

经过对比携带不同类型突变的群体的存活率，研究作者认为，这些现象证明携带有两个 CCR5-∆32 突变基因拷贝的人死于 76 岁之前的概率要比对照组高出约 20%。对于 76 岁以上群体，研究作者无法获得足够的数据，因此不作分析。不过借助统计模型，这一结论可以推广到所有年龄段。

研究还将携带一个 CCR5-∆32 突变拷贝的个体（也能对某些 HIV 毒株免疫）与不携带突变的个体进行对比，没有发现死亡率差异。

警惕“健康志愿者效应”

英国埃克塞特大学传染病学家 David Melzer 也使用英国生物样本库进行长寿研究，他认为 CCR5-∆32  突变与预期寿命之间的关系很有意思，却并不意外。但他指出，CCR5 删除与预期寿命关联的证据还远不如对其他许多基因的研究那么强。

研究作者在论文中指出：“尽管存活率差异的数字比较大， 但是研究的 P 值为 0.0089，只能说比较小（moderately small），这是因为 ∆32/∆32 个体所占比例较低，并且研究队列中死亡率整体较低。”

论文中提到了两种可能的影响因素。首先是样本量的影响，即携带 CCR5-∆32 双突变的人数量较少。在本次研究分析的英国人群中，该突变的出现频率为 11.59%。

其次是“健康志愿者效应”。英国生物样本库通过居住地址对 40～69 岁人群寄出邀请，这就直接排除了 40 岁前死亡的人和因为生病无法前去登记的人，导致被录入数据库中的人群比整体人群更加健康。事实上，英国生物样本库中 70～74 岁志愿者的死亡率比同年龄段英国人群要低 46% 到 56%。

针对“健康志愿者效应”和可能出现的死亡信息更新延迟等问题，研究人员对数据进行了修正。总的来说，Melzer 认为研究人员“已经很好地利用了他们所能获取的信息”。

CCR5 突变的演化意义

Nielsen 介绍，先前的研究证据表明，几乎在所有人和动物当中，让一种蛋白质失去活性很可能对生物体产生负面影响，尤其是当发生了纯合突变，即同一个基因的两个拷贝都发生了突变的时候。

“CCR5 编码的蛋白是人和动物体内具有重要功能的蛋白之一，在许多物种当中都被保留得很好，这也说明了其重要性。所以一般而言，一个破坏这种蛋白质功能的突变对人体来说很可能是有害的，”Nielsen 补充说，“不然的话，在漫长的演化过程中，这个蛋白早就被淘汰了。”

Nielsen 表示，CCR5- ∆32 突变在北欧人群中相对比较普遍，一定是因为在某个时间点发生了自然选择，它才会在这个地区被保留下来；但这个突变的意义不太可能是为了抵抗 HIV 感染，因为 HIV 病毒在人类中传播已经是 20 世纪 80 年代之后的事了。

论文第一作者 Wei 说，也有一些研究证据表明这种突变可能会增加中风后的存活率，还能增加对某些病毒的抗性，例如天花和黄病毒属（包含登革热、寨卡病毒、西尼罗河病毒等）。

基因编辑的风险仍然未知

研究人员表示，尽管可能存在上述好处，但在成体体细胞和胚胎生殖细胞中引入基因突变的潜在影响仍然值得密切关注。

加州大学洛杉矶分校的神经生物学家 Alcino Silva 曾经发现，阻断 CCR5 的表达似乎能够加快中风患者的康复，并能够提升小鼠的学习和记忆能力（论文链接）。他告诉 Nature，让这个基因失活就像去掉一辆车的刹车，“车速会大大提升”，但是造成危害的风险也随之升高。

Silva 希望能看到更多针对健康的 CCR5 基因失活人群的研究，这或许能进一步揭示该基因功能与预期寿命的关联。

Nielsen 说：“除去 CRISPR 基因编辑婴儿在伦理上存在的许多问题，事实上，现在据我们所知，引入 CCR5 基因的突变是十分危险的，因为我们并不完全了解新引入的突变会对人体造成怎样的影响。在这种情况下，它可能不是大多数人想要的突变。就平均概率而言，拥有这一突变会更糟糕。”

论文信息：

CCR5-∆32 is deleterious in the homozygous state in humans,

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0459-6 

参考来源：

https://eurekalert.org/pub_releases/2019-06/uoc--cbm052919.php

https://www.nature.com/articles/d41586-019-01739-w

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30107-2