揭秘大脑中的神经细胞入侵前列腺肿瘤的分子机制

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过去10年里的很多研究都表明，肿瘤细胞和神经细胞之间的相互作用会影响多种类型癌症的进展，在前列腺肿瘤中，新产生的神经细胞的存在与肿瘤的恶性进展及肿瘤扩散到机体其它位置有关，肿瘤微环境能够促进新的神经细胞的产生，这一过程称之为“神经发生”，然而，这些神经细胞最初是如何出现在肿瘤的对于科学家们而言一直是一个未解之谜，近日一项发表在国际杂志Nature上的研究报告中，研究人员通过对小鼠进行研究发现，称之为神经祖细胞的前体细胞或许能够迁移到前列腺癌的位点，这些细胞能够入侵肿瘤微环境并产生新的神经细胞。

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胚胎和实体瘤产生的过程共享了很多特性，在大部分多细胞动物中，神经系统和脉管网络在上述过程的发生中都扮演着关键角色，在小鼠机体中，神经元在整个生命阶段都会出现，其会在成年个体大脑的两个区域—脑室下区和齿状回中由神经祖细胞进行神经发生，尽管最近关于成年人大脑中神经发生程度的研究存在一定争议，但此前几十年的研究结果表明，人类在整个生命过程中仅会在齿状回中产生新的神经元。

为了解决前列腺肿瘤中神经细胞的起源问题，研究者Mauffrey及其同事利用前列腺癌小鼠模型（Hi-myc）进行研究，他们发现，这些动物中的前列腺肿瘤与成神经细胞有关，这些细胞能够表达蛋白质双皮质素（DCX，doublecortin），同时特殊类型的神经祖细胞也能表达双皮质素来产生神经元。研究者从动物前列腺肿瘤样本中分离到了表达DCX的细胞，同时还分析了细胞中基因和蛋白质的表达情况，利用抗原分析技术，研究人员就能够追踪到表达DCX细胞的来源，他们发现，这些细胞能够表达神经元祖细胞（能够产生神经元）的多种蛋白特性，成神经细胞则并不会表达Myc基因，该基因能驱动Hi-myc模型产生前列腺中肿瘤，因此研究者总结道，成神经细胞或许并不衍生自肿瘤细胞，深入的成神经细胞分析也并未发现肿瘤微环境中其它类型细胞任何明显的相似性，比如免疫或内皮细胞等，研究者发现，肿瘤相关的成神经细胞拥有与脑室下区神经祖细胞相似的分子标志，此外，当在体外生长时，细胞就可以分化为神经元样的细胞。

随后研究人员对小鼠大脑中的神经祖细胞进行了研究，他们提出这些细胞驱动了前列腺肿瘤的新的神经发生并获得了关键支持，研究人员利用特殊技术对特殊大脑区域中的神经祖细胞进行标记来追踪细胞，结果表明，来自脑下室区域的神经祖细胞可以从大脑中进行迁移并穿过血管，特异性地侵袭前列腺肿瘤。然而，目前研究人员并不清楚引导这些细胞进行迁移的分子因素和机制，他们也并没有发现来自齿状回的神经祖细胞退出大脑的证据，研究者指出，脑室下区周围的血脑屏障或许存在选择性的突破，但其却与齿状回并无关联。

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为了确定相关的研究发现与其它类型癌症的相关性，研究人员利用通过移植人类肿瘤细胞所产生的多种小鼠癌症模型进行研究，他们观察到了从大脑到肿瘤的神经祖细胞的类似迁移模式，当研究者利用特殊技术制造具有选择性剔除DCX表达神经元祖细胞和成神经细胞的小鼠模型时，他们发现，与对照小鼠相比，上述小鼠都表现出了肿瘤形成受损的状况。当携带人类前列腺肿瘤的小鼠机体中移植了来自小鼠前列腺肿瘤或来自脑室下区的小鼠成神经细胞时，这些组的动物均表现出了肿瘤生长和扩散功能的增强。研究者Mauffrey及同事还发现，在前列腺癌患者肿瘤样本中观察到的成神经细胞密度的增加或与个体肿瘤的侵袭性和复发特性直接相关。

研究者指出，我们揭示了大脑衍生的成神经细胞在影响肿瘤发生和进展的特殊角色，然而大部分的调查都需要解释一些关键问题，即是否这种现象在人类前列腺癌中具有临床相关性，此外，研究者非常肯定，人类的神经发生通常在整个生命过程中持续存在于大脑脑下室区域，因此这种机制或许能够驱动人类大脑神经发生不同于研究者所观察到的那样，此外，Hi-myc小鼠模型或许并不满足于模拟所有类型的前列腺癌，如果是这种情况的话，那么测试其它小鼠模型或许就能帮助确定相关的研究发现是否能够反映一般的机制或与特定模型相关的机制。

无论未知因素如何，研究者Mauffrey及其同事的研究无疑为小鼠前列腺肿瘤新生神经细胞的起源提供了一种解释，但这或许不能排除某些神经细胞是由肿瘤或肿瘤周围其它类型细胞自发产生的可能性。尽管如此，研究人员还需要进一步深入研究来阐明其中的机制，比如血脑屏障的突破是如何以脑室下区特有的方式来启动的，这或许是让科学家们非常感兴趣的话题之一了。

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